Ivosidenib et ruxolitinib chez les patients atteints de cancers du sang avancés présentant des MPN en phase de mutation du gène IDH1 (MPN)

Critère d'intégration:

• NMP Ph-négatifs mutés par IDH1 en phase avancée (à la fois non traités et en rechute/réfractaires), y compris l'un des éléments suivants :

  • polyglobulie vraie avec (PV) ≥ 5 % de blastes périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • thrombocytémie essentielle (ET) avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • myélofibrose primitive (PMF) avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • LMC atypique avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • MPN-NOS avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • Syndromes de chevauchement SMD/MPN, y compris CMML avec ≥ 5 % d'explosions périphériques ou médullaires au moment du dépistage
  • myélofibrose post-PV avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou de blastes médullaires au moment du dépistage
  • myélofibrose post-ET avec ≥ 5 % de blastes périphériques ou de blastes médullaires au moment du dépistage
  • myélofibrose primaire et secondaire avec réponse inadéquate à l'inhibiteur de JAK quel que soit le pourcentage de blastes. Une réponse inadéquate à l'inhibiteur de JAK sera définie comme l'absence de critères d'amélioration clinique dans les 12 semaines suivant le début de l'inhibiteur de JAK.
• Les patients peuvent être sous cytoréduction au moment de l'inscription à l'étude avec de l'hydroxyurée ou des stéroïdes.
• Âge ≥18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤2

• Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

  • Clairance de la créatinine ≥60 mL/min, déterminée par la formule Cockroft-Gault, OU créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
  • AST et ALT ≤3 x LSN et bilirubine ≤1,5 ​​x LSN (sauf si cela est dû au syndrome de Gilbert, à une atteinte leucémique ou à une hémolyse extravasculaire de la rate)
  • Une numération plaquettaire de 50 x 109/L doit être atteinte chez les personnes atteintes de myélofibrose en phase chronique et < 5 % de blastes périphériques ou dans la moelle osseuse.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué. Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.

• Les autres critères d'éligibilité sont les suivants :

  • Les patients doivent être à au moins 4 semaines d'une intervention chirurgicale majeure, d'une radiothérapie ou d'une participation à d'autres essais expérimentaux, et doivent avoir récupéré des toxicités cliniquement significatives liées à ces traitements antérieurs.
  • Les effets des agents expérimentaux sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.
  • Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne peuvent pas suivre une chimiothérapie, une radiothérapie ou une immunothérapie concomitantes autres que celles spécifiées dans ce protocole. Les patients ne peuvent pas avoir reçu un traitement antérieur par ivosidenib.
• Patients présentant une deuxième tumeur maligne « actuellement active » autre que les cancers de la peau autres que le mélanome. Les patients ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé le traitement et sont indemnes de la maladie ou s'ils ne nécessitent pas actuellement de traitement pour une tumeur maligne indolente. Les patients atteints d'APL et d'une maladie active du SNC seraient également exclus
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à l'ivosidenib ou au ruxolitinib.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, thromboembolie veineuse, accident vasculaire cérébral, maladie hépatique chronique active (par exemple maladie hépatique alcoolique chronique, hépatite auto-immune, cholangite sclérosante, maladie primaire cholangite biliaire, hémochromatose) ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Le sujet a un intervalle QTc ≥ 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques lors du dépistage, sauf en cas de bloc de branche ou de stimulateur cardiaque avec l'approbation du chercheur principal.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le ruxolitinib et l'ivosidenib présentent un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère par ruxolitinib et ivosidenib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par l'un de ces agents.
• On sait que le patient souffre de dysphagie, du syndrome de l'intestin court, de gastroparésie ou d'autres affections limitant l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
• Les patients recevant des médicaments ou des substances qui sont des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4 doivent avoir leur éligibilité et leurs médicaments alternatifs examinés par le PI du site.