Iwosidenib i ruksolitynib u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami krwi z MPN fazy mutacji genu IDH1 (MPN)

Kryteria przyjęcia:

• MPN z mutacją IDH1 w fazie zaawansowanej, Ph-ujemne (zarówno nieleczone, jak i z nawrotem/opornością na leczenie), w tym którekolwiek z poniższych:

  • czerwienica prawdziwa z (PV) ≥ 5% blastów obwodowych lub szpiku kostnego w momencie badania przesiewowego
  • nadpłytkowość samoistna (ET) z ≥ 5% blastów w szpiku obwodowym lub szpiku kostnym w momencie badania przesiewowego
  • pierwotne zwłóknienie szpiku (PMF) z ≥ 5% blastów w szpiku obwodowym lub kostnym w momencie badania przesiewowego
  • Nietypowa CML z ≥ 5% blastów obwodowych lub szpiku kostnego w momencie badania przesiewowego
  • MPN-NOS z ≥ 5% blastów w szpiku obwodowym lub szpiku kostnym w momencie badania przesiewowego
  • Zespoły nakładania się MDS/MPN, w tym CMML z ≥ 5% blastów obwodowych lub szpiku kostnego w momencie badania przesiewowego
  • Zwłóknienie szpiku po PV z liczbą blastów ≥ 5% blastów w szpiku obwodowym lub w szpiku kostnym w momencie badania przesiewowego
  • zwłóknienie szpiku po ET z liczbą blastów ≥ 5% blastów w szpiku obwodowym lub w szpiku kostnym w momencie badania przesiewowego
  • pierwotne i wtórne zwłóknienie szpiku z niewystarczającą odpowiedzią na inhibitor JAK, niezależnie od odsetka blastów. Nieodpowiednią odpowiedź na inhibitor JAK definiuje się jako brak osiągnięcia jakichkolwiek kryteriów poprawy klinicznej w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia inhibitorem JAK.
• W momencie włączenia do badania pacjenci mogą przyjmować cytoredukcję za pomocą hydroksymocznika lub steroidów.
• Wiek ≥18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤2

• Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Klirens kreatyniny ≥60 ml/min, określony wzorem Cockrofta-Gaulta LUB kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x GGN
  • AspAT i ALT ≤3 x GGN i bilirubina ≤1,5 ​​x GGN (chyba że jest to brane pod uwagę ze względu na zespół Gilberta, zajęcie białaczki lub pozanaczyniową hemolizę w śledzionie)
  • U osób z zwłóknieniem szpiku w fazie przewlekłej i < 5% blastów obwodowo lub w szpiku kostnym należy osiągnąć liczbę płytek krwi wynoszącą 50 x 109/l
• Do badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV, poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym wiremią w ciągu 6 miesięcy.
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane. Pacjenci, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. W przypadku pacjentów zakażonych HCV, którzy są obecnie poddawani leczeniu, kwalifikują się oni do badania, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.

• Inne kryteria kwalifikowalności obejmują:

  • Pacjenci muszą minąć co najmniej 4 tygodnie od poważnej operacji, radioterapii lub udziału w innych badaniach klinicznych i muszą wyzdrowieć po klinicznie znaczących toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami.
  • Nie jest znany wpływ badanych środków na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas jego udziału.
  • Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie mogą jednocześnie stosować chemioterapii, radioterapii ani immunoterapii innej niż określona w niniejszym protokole. Pacjenci nie mogli być wcześniej leczeni iwosidenibem.
• Pacjenci z „obecnie aktywnym” drugim nowotworem złośliwym innym niż czerniak. Nie uważa się, że pacjentów cierpi na „obecnie aktywny” nowotwór złośliwy, jeśli ukończyli terapię i są wolni od choroby lub nie wymagają obecnie leczenia łagodnego nowotworu złośliwego. Wykluczeni byliby także pacjenci z APL i aktywną chorobą OUN
• Historia reakcji alergicznych na związki o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do iwosidenibu lub ruksolitynibu.
• Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwające lub aktywne zakażenie, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, udar, aktywna przewlekła choroba wątroby (np. przewlekła alkoholowa choroba wątroby, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, stwardniające zapalenie dróg żółciowych, pierwotna zapalenie dróg żółciowych, hemochromatoza) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby przestrzeganie wymogów badania.
• U pacjenta występuje odstęp QTc ≥ 450 ms lub występują inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmicznych podczas badania przesiewowego, chyba że jest to spowodowane blokiem odnogi pęczka Hisa lub rozrusznikiem serca za zgodą głównego badacza.
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ ruksolitynib i iwosidenib mogą wykazywać działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki ruksolitynibem i iwosidenibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona którymkolwiek z tych leków.
• Wiadomo, że u pacjenta występuje dysfagia, zespół krótkiego jelita, gastropareza lub inne schorzenia ograniczające przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego.
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek leki lub substancje będące inhibitorami lub induktorami CYP3A4 powinni sprawdzić kwalifikację i alternatywne leki przez ośrodek PI.