Ivosidenib en Ruxolitinib bij patiënten met gevorderde bloedkankers die IDH1-genmutatiefase-MPN's hebben (MPN)

Inclusiecriteria:

• Advanced-Phase IDH1-gemuteerde Ph-negatieve MPN's (zowel onbehandeld als recidiverend/refractair), waaronder een van de volgende:

  • polycythaemia vera met (PV) ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • essentiële trombocytemie (ET) met ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • primaire myelofibrose (PMF) met ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • Atypische CML met ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • MPN-NOS met ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • MDS/MPN-overlapsyndromen inclusief CMML met ≥ 5% perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • post-PV-myelofibrose met ≥ 5% blasten perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • post-ET-myelofibrose met ≥ 5% blasten perifere of beenmergblasten op het moment van screening
  • primaire en secundaire myelofibrose met inadequate respons op JAK-remmer, ongeacht het blastpercentage. Een ontoereikende respons op een JAK-remmer wordt gedefinieerd als het ontbreken van klinische verbeteringscriteria binnen 12 weken na het starten van de JAK-remmer.
• Patiënten kunnen op het moment van deelname aan het onderzoek een cytoreductie ondergaan met hydroxyurea of ​​steroïden.
• Leeftijd ≥18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus ≤2

• Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Creatinineklaring ≥60 ml/min, bepaald met de Cockroft-Gault-formule, OF serumcreatinine ≤ 1,5 x ULN
  • ASAT en ALAT ≤3 x ULN en bilirubine ≤1,5 ​​x ULN (tenzij overwogen vanwege het syndroom van Gilbert, leukemische betrokkenheid of extravasculaire hemolyse in de milt)
  • Er moet worden voldaan aan een aantal bloedplaatjes van 50 x 109/l voor mensen met myelofibrose in de chronische fase en < 5% blasten perifeer of in het beenmerg
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor deze studie.
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd. Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

• Andere geschiktheidscriteria zijn onder meer:

  • Patiënten moeten ten minste vier weken verwijderd zijn van een grote operatie, bestralingstherapie of deelname aan andere onderzoeksonderzoeken, en moeten hersteld zijn van klinisch significante toxiciteiten die verband houden met deze eerdere behandelingen.
  • De effecten van de onderzoeksagentia op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden moeten vrouwen die zwanger kunnen worden en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende de duur van de deelname aan de studie.
  • Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten kunnen niet gelijktijdig chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie krijgen anders dan gespecificeerd in dit protocol. Patiënten kunnen niet eerder met ivosidenib zijn behandeld.
• Patiënten met een ‘momenteel actieve’ tweede maligniteit, anders dan niet-melanoom huidkanker. Van patiënten wordt niet aangenomen dat ze een ‘momenteel actieve’ maligniteit hebben als ze de therapie hebben voltooid en vrij zijn van de ziekte of als ze momenteel geen behandeling nodig hebben voor een indolente maligniteit. Patiënten met APL en actieve CZS-ziekte zouden ook worden uitgesloten
• Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ivosidenib of ruxolitinib.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, veneuze trombo-embolie, beroerte, actieve chronische leverziekte (bijv. chronische alcoholische leverziekte, auto-immuunhepatitis, scleroserende cholangitis, primaire biliaire cholangitis, hemochromatose) of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• De proefpersoon heeft een QTc-interval ≥ 450 msec of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen bij screening verhogen, tenzij het gevolg is van een bundeltakblok of een pacemaker met toestemming van de hoofdonderzoeker.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van dit onderzoek omdat ruxolitinib en ivosidenib potentieel teratogene of abortieve effecten met zich meebrengen. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met ruxolitinib en ivosidenib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met een van deze middelen wordt behandeld.
• Het is bekend dat de patiënt dysfagie, het korte-darmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen heeft die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.
• Bij patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die CYP3A4 remmen of induceren, moeten de geschiktheid en alternatieve medicijnen worden beoordeeld door de PI van de locatie.