Ivosidenib und Ruxolitinib bei Patienten mit fortgeschrittenem Blutkrebs, die MPNs der IDH1-Genmutationsphase aufweisen (MPN)

Einschlusskriterien:

• IDH1-mutierte pH-negative MPNs im fortgeschrittenen Stadium (sowohl unbehandelt als auch rezidiviert/refraktär), einschließlich einer der folgenden:

  • Polyzythämie vera mit (PV) ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Essentielle Thrombozythämie (ET) mit ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Primäre Myelofibrose (PMF) mit ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Atypische CML mit ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • MPN-NOS mit ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • MDS/MPN-Überlappungssyndrome einschließlich CMML mit ≥ 5 % peripherer oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Post-PV-Myelofibrose mit ≥ 5 % peripheren Blasten oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Post-ET-Myelofibrose mit ≥ 5 % peripheren Blasten oder Knochenmarksblasten zum Zeitpunkt des Screenings
  • Primäre und sekundäre Myelofibrose mit unzureichender Reaktion auf den JAK-Inhibitor, unabhängig vom Blastenanteil. Eine unzureichende Reaktion auf den JAK-Inhibitor wird definiert als das Fehlen klinischer Verbesserungskriterien innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Behandlung mit dem JAK-Inhibitor.
• Patienten können zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung eine Zytoreduktion mit Hydroxyharnstoff oder Steroiden erhalten.
• Alter ≥18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus ≤2

• Die Patienten müssen über eine normale Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

  • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min, bestimmt durch die Cockroft-Gault-Formel, ODER Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
  • AST und ALT ≤3 x ULN und Bilirubin ≤1,5 ​​x ULN (sofern dies nicht aufgrund eines Gilbert-Syndroms, einer leukämischen Beteiligung oder einer extravaskulären Hämolyse in der Milz in Betracht gezogen wird)
  • Bei Patienten mit Myelofibrose in der chronischen Phase und < 5 % Blasten peripher oder im Knochenmark sollte eine Thrombozytenzahl von 50 x 109/l erreicht werden
• Für diese Studie kommen HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten in Frage.
• Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein. Patienten mit einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind berechtigt, wenn ihre HCV-Viruslast nicht nachweisbar ist.

• Zu den weiteren Zulassungskriterien gehören:

  • Die Patienten müssen mindestens 4 Wochen von einer größeren Operation, Strahlentherapie oder der Teilnahme an anderen Prüfstudien entfernt sein und sich von klinisch signifikanten Toxizitäten im Zusammenhang mit diesen vorherigen Behandlungen erholt haben.
  • Die Auswirkungen der Prüfsubstanzen auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) zustimmen.
  • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten dürfen keine begleitende Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten, außer wie in diesem Protokoll angegeben. Die Patienten dürfen nicht zuvor mit Ivosidenib behandelt worden sein.
• Patienten mit einer „derzeit aktiven“ zweiten bösartigen Erkrankung, bei der es sich nicht um Hautkrebs ohne Melanom handelt. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und frei von Krankheiten sind oder derzeit keine Behandlung wegen einer indolenten bösartigen Erkrankung benötigen. Patienten mit APL und aktiver ZNS-Erkrankung würden ebenfalls ausgeschlossen
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit einer ähnlichen chemischen oder biologischen Zusammensetzung wie Ivosidenib oder Ruxolitinib zurückzuführen sind.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, venöse Thromboembolie, Schlaganfall, aktive chronische Lebererkrankung (z. B. chronische alkoholische Lebererkrankung, Autoimmunhepatitis, sklerosierende Cholangitis, primäre). biliäre Cholangitis, Hämochromatose) oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Das Subjekt hat ein QTc-Intervall ≥ 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse beim Screening erhöhen, es sei denn, es handelt sich um einen Schenkelblock oder einen Herzschrittmacher mit Zustimmung des Hauptprüfarztes.
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Ruxolitinib und Ivosidenib möglicherweise teratogene oder abtreibende Wirkungen haben. Da nach der Behandlung der Mutter mit Ruxolitinib und Ivosidenib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit einem dieser Wirkstoffe behandelt wird.
• Es ist bekannt, dass der Patient unter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen leidet, die die Einnahme oder gastrointestinale Absorption oral verabreichter Arzneimittel einschränken.
• Bei Patienten, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, sollten die Eignung und alternative Medikamente vom Standort-PI überprüft werden.