Ivosidenibe e ruxolitinibe em pacientes com câncer de sangue avançado que apresentam MPNs de fase de mutação do gene IDH1 (MPN)

Critério de inclusão:

• MPNs Ph-negativos com mutação IDH1 de fase avançada (não tratados e recidivantes/refratários), incluindo qualquer um dos seguintes:

  • policitemia vera com (PV) ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • trombocitemia essencial (TE) com ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • mielofibrose primária (PMF) com ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • LMC atípica com ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • MPN-NOS com ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • Síndromes de sobreposição de SMD/NMP, incluindo LMMC com ≥ 5% de blastos periféricos ou na medula óssea no momento da triagem
  • mielofibrose pós-PV com ≥ 5% de blastos periféricos ou de medula óssea no momento da triagem
  • mielofibrose pós-ET com ≥ 5% de blastos periféricos ou de medula óssea no momento da triagem
  • mielofibrose primária e secundária com resposta inadequada ao inibidor de JAK, independentemente da porcentagem de blastos. A resposta inadequada ao inibidor de JAK será definida como a falta de cumprimento de qualquer critério de melhora clínica dentro de 12 semanas após o início do inibidor de JAK.
• Os pacientes podem estar em citorredução no momento da inscrição no estudo com hidroxiureia ou esteróides.
• Idade ≥18 anos.
• Status de desempenho ECOG ≤2

• Os pacientes devem ter função normal de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

  • Depuração de creatinina ≥60 mL/min, determinada pela fórmula de Cockroft-Gault, OU creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
  • AST e ALT ≤3 x LSN e bilirrubina ≤1,5 ​​x LSN (a menos que seja considerado devido à síndrome de Gilbert, envolvimento leucêmico ou hemólise extravascular no baço)
  • Uma contagem de plaquetas de 50 x 109/L deve ser alcançada para aqueles com mielofibrose em fase crônica e < 5% de blastos perifericamente ou na medula óssea
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada. Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.

• Outros critérios de elegibilidade incluem o seguinte:

  • Os pacientes devem estar a pelo menos 4 semanas de uma grande cirurgia, radioterapia ou participação em outros ensaios de investigação e devem ter se recuperado de toxicidades clinicamente significativas relacionadas a esses tratamentos anteriores.
  • Os efeitos dos agentes investigacionais no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.
  • Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não podem estar em quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitantes além das especificadas neste protocolo. Os pacientes não podem ter recebido tratamento anterior com ivosidenib.
• Pacientes com uma segunda malignidade "atualmente ativa" que não seja câncer de pele não melanoma. Os pacientes não são considerados como tendo uma malignidade "atualmente ativa" se tiverem completado a terapia e estiverem livres de doença ou se não necessitarem atualmente de tratamento para uma malignidade indolente. Pacientes com LPA e doença ativa do SNC também seriam excluídos
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ivosidenib ou ruxolitinib.
• Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou activa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, tromboembolismo venoso, acidente vascular cerebral, doença hepática crónica activa (por exemplo, doença hepática alcoólica crónica, hepatite autoimune, colangite esclerosante, doença hepática primária colangite biliar, hemocromatose) ou doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• O sujeito tem intervalo QTc ≥ 450 mseg ou outros fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos na triagem, a menos que seja devido a bloqueio de ramo ou marca-passo com aprovação do investigador principal.
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o ruxolitinib e o ivosidenib apresentam potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido, mas potencial, de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ruxolitinib e ivosidenib, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com qualquer um destes agentes.
• Sabe-se que o paciente tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• Os pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam inibidores ou indutores do CYP3A4 devem ter a elegibilidade e os medicamentos alternativos revisados ​​pelo PI do local.