Immunothérapie par cellules T à récepteur d'antigène chimérique anti-CD19 pour la leucémie lymphoïde chronique (LLC)

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Critères de malignité

  • Les participants histologiquement confirmés atteints de LLC ou de SLL seront éligibles.
  • Démonstration de l'expression de CD19 sur CLL/SLL, telle qu'évaluée par le laboratoire de pathologie du NCI ou la section d'hématopathologie du département de médecine de laboratoire du NIH.
  • L’expression de CD19 doit être uniforme, ce qui signifie qu’aucune population de cellules LLC/SLL clairement négatives pour CD19 n’est observée.
  • Les participants doivent avoir reçu un traitement systémique préalable. La dernière dose de traitement systémique (y compris les corticostéroïdes) doit être administrée au moins 14 jours avant la première dose de rituximab.
  • Pour les participants qui ont reçu des anticorps ciblant le CD19, au moins soixante jours doivent s'écouler entre le traitement par des anticorps ciblant le CD19 et la perfusion de lymphocytes CAR-T.
  • Les participants doivent avoir reçu au moins deux schémas thérapeutiques antérieurs, dont au moins un doit contenir un inhibiteur de la tyrosine kinase (BTK) de Bruton. Les participants qui ont pris un inhibiteur de BTK mais qui ont arrêté en raison d'une intolérance sont potentiellement éligibles.

  • Tous les participants doivent avoir une malignité mesurable telle que définie par au moins un des critères ci-dessous.

    • La présence de masses LLC ou SLL mesurables (minimum 1,5 cm de diamètre le plus grand) par tomodensitométrie est requise, sauf si une atteinte de la moelle osseuse ou du sang avec une tumeur maligne est détectée. Toutes les masses doivent être inférieures ou égales à 10,0 cm dans le plus grand diamètre.
    • Pour la LLC avec atteinte uniquement de la moelle osseuse et/ou du sang, aucune masse n'est nécessaire, mais si une masse n'est pas présente, une tumeur maligne de la moelle osseuse et/ou du sang doit être détectable par cytométrie en flux. Tout niveau de LLC détectable par cytométrie en flux est suffisant pour l'inscription.

• Autres critères d'inclusion :

  • Âge >= 18 ans.
  • État de performance (ECOG) 0-1.

  • Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

    • ANC >= 1 000/mcL sans le soutien du filgrastim ou d'autres facteurs de croissance dans les 10 jours précédant l'inscription
    • plaquettes >= 50 000/mcL sans support transfusionnel
    • hémoglobine >= 8 g/dL
    • bilirubine totale <= 2,0 mg/dL
    • ALT ou AST Sérum ALT et AST inférieurs ou égaux à 3 fois la limite supérieure de la normale institutionnelle, sauf si une atteinte hépatique par malignité est démontrée. Si une atteinte hépatique avec malignité est détectée, l'ALT et l'AST doivent être inférieurs ou égaux à 5 fois la limite supérieure de la normale.
    • Créatinine sérique Taux de créatinine sérique < 1,5 X LSN institutionnelle. Les participants dont la créatinine sérique est >= 1,5 X la LSN institutionnelle peuvent participer si la créatinine sérique DFGe est >= 50 ml/min/1,73 m^2. d’ici 2021, équation CKD-EPI.

ALT (SGPT) = alanine aminotransférase (transaminase glutamique pyruvique sérique) ;

AST (SGOT) = aspartate aminotransférase (transaminase glutamique oxaloacétique sérique) ; GFR = débit de filtration glomérulaire ; LSN = limite supérieure de la normale.

La clairance de la créatinine (ClCr) ou le DFGe doit être calculé selon la norme institutionnelle.

• Les lymphocytes B doivent représenter moins de 90 % des lymphocytes sanguins sur un profil de phénotypage lymphocytaire TBNK au moment de l'inscription.
• Saturation en oxygène de l'air ambiant de 92 % ou plus
• Les participants en âge de procréer ou de devenir père d'enfants doivent être disposés à pratiquer l'abstinence ou une contraception hautement efficace à partir du moment de leur inscription à cette étude et pendant 12 mois après avoir reçu le traitement du protocole, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus détectables dans le sang. , selon la date la plus tardive.
• Les participants doivent accepter de ne pas donner d'ovules pendant 12 mois après avoir reçu le traitement du protocole, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus détectables dans le sang, selon la dernière éventualité.
• Les participantes qui allaitent doivent être prêtes à cesser d'allaiter à partir du moment de l'inscription jusqu'à 6 mois après avoir reçu le traitement, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-T ne soient plus détectables dans le sang, selon la dernière éventualité.
• Les participants doivent avoir un test PCR sanguin négatif pour l’ADN de l’hépatite B. Si le test ADN de l'hépatite B (PCR) n'est pas disponible, les participants doivent avoir un test d'antigène de surface de l'hépatite B négatif et un test d'anticorps de base de l'hépatite B négatif.
• Les participants doivent avoir un test PCR sanguin négatif pour l'ARN de l'hépatite C. Ce n'est que si le test PCR de l'hépatite C n'est pas disponible à temps que les participants doivent avoir un test d'anticorps anti-hépatite C négatif.
• Fraction d'éjection cardiaque supérieure ou égale à 50 % par échocardiographie et aucun signe d'épanchement péricardique hémodynamiquement significatif tel que déterminé par un échocardiogramme dans les 30 jours précédant le début du traitement.
• Tous les participants doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un consentement éclairé écrit.
• Tous les participants doivent être prêts à subir des biopsies obligatoires pendant l'étude. Une biopsie de la moelle osseuse sera nécessaire avant la chimiothérapie et la perfusion de cellules CAR-T. Une autre biopsie de la moelle osseuse sera nécessaire environ 14 jours après la perfusion de cellules CAR-T.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Participants ayant déjà subi une thérapie par cellules CAR T.
• Les participants qui ont reçu un vaccin vivant atténué ou à base de vecteur viral au cours des 60 derniers jours précédant le rituximab pré-leucaphérèse. Les participants qui prévoient de recevoir un vaccin vivant atténué ou à base de vecteur viral dans les 100 premiers jours après la perfusion de cellules CAR-T.
• Les participants qui nécessitent un traitement urgent en raison d'effets de masse tumorale ou d'une compression de la moelle épinière.
• Participants souffrant d'anémie hémolytique active.
• Infection actuelle/active par le VIH, telle que mesurée par la séropositivité aux anticorps anti-VIH.
• Les participants atteints d'une deuxième tumeur maligne en plus de leur LLC ne sont pas éligibles si la deuxième tumeur maligne a nécessité un traitement par chirurgie, radiothérapie ou chimiothérapie, ou d'autres thérapies au cours des 3 dernières années ou n'est pas en rémission complète. Les exceptions sont qu'au cours des 3 dernières années, les participants peuvent avoir subi une résection réussie d'un carcinome basocellulaire non métastatique ou épidermoïde de la peau, et les participants peuvent avoir reçu une hormonothérapie pour un cancer du sein entièrement réséqué.
• Test de grossesse sérique ou urinaire de gonadotrophine chorionique humaine (Beta-HCG) bêta positif chez les femmes en âge de procréer (WOCBP) effectué lors du dépistage.
• Infections systémiques actives non contrôlées (définies comme des infections provoquant de la fièvre dans les 48 heures suivant la date prévue du protocole rituximab ou du début de la chimiothérapie et des infections nécessitant des antibiotiques intraveineux lorsque des antibiotiques intraveineux ont été administrés pendant moins de 72 heures au moment du protocole rituximab ou du début de la chimiothérapie). Il doit y avoir des preuves objectives d'infection, y compris, mais sans s'y limiter, une culture de sang, d'urine ou d'expectorations positive, un prélèvement nasal ou un test sanguin positif pour une infection virale, ou l'apparition d'infiltrats à l'imagerie des poumons.
• Troubles actifs de la coagulation ou autres maladies médicales majeures non contrôlées des systèmes cardiovasculaire, respiratoire, endocrinien, rénal, gastro-intestinal, génito-urinaire ou immunitaire, antécédents d'infarctus du myocarde, antécédents de tachycardie ventriculaire ou de fibrillation ventriculaire, arythmies cardiaques actives (fibrillation auriculaire résolue qui n'est pas traitée). avec des anticoagulants est autorisé.), maladie pulmonaire obstructive ou restrictive active, maladies auto-immunes actives telles que la polyarthrite rhumatoïde. Il s'agit notamment de maladies intercurrentes incontrôlées se manifestant par des dérangements électrolytiques ou évaluées par des tests chimiques.
• Troubles neurologiques importants, y compris des antécédents de troubles épileptiques à l'âge adulte, qui ne sont pas complètement et définitivement résolus et ne nécessitent pas de traitement actuel.
• Toute forme d'immunodéficience primaire (telle que la maladie d'immunodéficience combinée sévère).
• Greffe allogénique antérieure de cellules souches
• La corticothérapie systémique aux stéroïdes à toute dose supérieure à 5 mg/jour ou plus de prednisone ou équivalent n'est pas autorisée dans les 14 jours précédant la première dose de rituximab. Les crèmes, pommades et gouttes oculaires corticostéroïdes sont autorisées.
• Participants sous traitement anticoagulant systémique sauf aspirine.
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité immédiate sévère à l'un des agents utilisés dans cette étude, y compris une hypersensibilité aux antibiotiques aminosides, qui peuvent être utilisés dans les milieux de culture cellulaire.
• Métastases actives du système nerveux central/cerveau ou tumeur maligne du liquide céphalo-rachidien.
• Médicaments inhibiteurs de point de contrôle tels que le pembrolizumab ou le nivolumab ou d'autres anticorps ciblant PD-1 ou PDL-1 dans les 180 jours suivant l'inscription au protocole. Cela est dû aux effets possibles que le traitement par inhibiteur de point de contrôle pourrait avoir sur les cellules T du participant.
• Abus actif connu d’alcool ou de drogues.
• Antécédents d'allergie pour étudier les composants du médicament.
• Syndrome de lyse tumorale active évalué par l'acide urique sérique, la LDH, le calcium et le phosphore.
• Rhabdomyolyse active évaluée par une CK élevée et une modification aiguë de la fonction rénale reflétée par une augmentation de la créatinine et de l'azote uréique du sang (BUN).
• Acidocétose diabétique active ou état d'hyperglycémie hyperosmolaire, évalué par la glycémie. L'urine sera testée pour les cétones si la glycémie est supérieure à 350 mg/dL lors du dépistage.