Chimeryczna immunoterapia komórkowa antygenu anty-CD19 w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL)

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Kryteria złośliwości

  • Do badania kwalifikują się histologicznie potwierdzeni uczestnicy z CLL lub SLL.
  • Wykazanie ekspresji CD19 na CLL/SLL, jak oceniło Laboratorium Patologii NCI lub sekcja Hematopatologii Wydziału Medycyny Laboratoryjnej NIH.
  • Ekspresja CD19 musi być jednolita, co oznacza, że ​​nie obserwuje się populacji komórek CLL/SLL wyraźnie CD19-ujemnych.
  • Uczestnicy muszą wcześniej przejść terapię systemową. Ostatnią dawkę leczenia ogólnoustrojowego (w tym kortykosteroidów) należy podać co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką rytuksymabu.
  • W przypadku uczestników, którzy otrzymali przeciwciała skierowane przeciwko CD19, musi upłynąć co najmniej sześćdziesiąt dni pomiędzy terapią przeciwciałami skierowanymi przeciwko CD19 a infuzją komórek T CAR.
  • Uczestnicy musieli wcześniej przejść co najmniej dwa schematy leczenia, z których co najmniej jeden musiał zawierać inhibitor kinazy tyrozynowej Brutona (BTK). Potencjalnie kwalifikują się uczestnicy, którzy przyjmowali inhibitor BTK, ale zaprzestali leczenia ze względu na nietolerancję.

  • Wszyscy uczestnicy muszą mieć mierzalną złośliwość zgodnie z definicją co najmniej jednego z poniższych kryteriów.

    • Wymagana jest obecność masy CLL lub SLL, którą można zmierzyć (co najmniej 1,5 cm największej średnicy) za pomocą tomografii komputerowej, chyba że wykryje się zmiany nowotworowe w szpiku kostnym lub krwi. Wszystkie masy muszą być mniejsze lub równe 10,0 cm w największej średnicy.
    • W przypadku CLL z zajęciem jedynie szpiku kostnego i/lub krwi nie jest konieczna obecność masy, ale jeśli masa nie jest obecna, za pomocą cytometrii przepływowej musi być wykrywalny nowotwór szpiku kostnego i/lub krwi. Do włączenia wystarczy dowolny poziom CLL wykrywalny za pomocą cytometrii przepływowej.

• Inne kryteria włączenia:

  • Wiek >= 18 lat.
  • Stan wydajności (ECOG) 0-1.

  • Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

    • ANC >= 1000/mcL bez wsparcia filgrastymem lub innymi czynnikami wzrostu w ciągu 10 dni przed włączeniem
    • płytki krwi >= 50 000/mcL bez wsparcia transfuzji
    • hemoglobina >= 8 g/dl
    • bilirubina całkowita <= 2,0 mg/dl
    • ALT lub AST w surowicy ALT i AST są mniejsze lub równe 3-krotności górnej granicy normy obowiązującej w placówce, chyba że wykazano zajęcie wątroby przez nowotwór złośliwy. W przypadku wykrycia zajęcia wątroby przez nowotwór złośliwy, AlAT i AspAT muszą być mniejsze lub równe 5-krotności górnej granicy normy
    • Kreatynina w surowicy Poziom kreatyniny w surowicy < 1,5 x ULN instytucji. Uczestnicy ze stężeniem kreatyniny w surowicy >= 1,5 x ULN instytucji mogą brać udział w badaniu, jeśli eGFR kreatyniny w surowicy wynosi >= 50 ml/min/1,73 m^2 do 2021 r. równanie CKD-EPI.

ALT (SGPT) = aminotransferaza alaninowa (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy);

AST (SGOT) = aminotransferaza asparaginianowa (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy); GFR = współczynnik filtracji kłębuszkowej; ULN=górna granica normy.

Klirens kreatyniny (CrCl) lub eGFR należy obliczyć zgodnie ze standardami obowiązującymi w danej placówce.

• Limfocyty B muszą stanowić mniej niż 90% limfocytów we krwi według profilu fenotypu limfocytów TBNK w momencie włączenia do badania.
• Nasycenie powietrzem w pomieszczeniu tlenem 92% lub więcej
• Uczestnicy mogący zajść w ciążę lub zostać ojcem muszą wyrazić chęć stosowania abstynencji lub wysoce skutecznej antykoncepcji od chwili włączenia do tego badania i przez 12 miesięcy po otrzymaniu leczenia objętego protokołem lub do czasu, gdy komórki T CAR nie będą już wykrywalne we krwi , cokolwiek nastąpi później.
• Uczestnicy muszą zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych przez 12 miesięcy od otrzymania leczenia objętego protokołem lub do czasu, gdy komórki T CAR nie będą już wykrywalne we krwi, w zależności od tego, co nastąpi później.
• Uczestniczki karmiące piersią muszą wyrazić chęć zaprzestania karmienia piersią od momentu włączenia do badania do 6 miesięcy po otrzymaniu leczenia lub do czasu, gdy komórki T CAR nie będą już wykrywalne we krwi, w zależności od tego, co nastąpi później.
• Uczestnicy muszą posiadać ujemny wynik testu PCR krwi na obecność DNA wirusa zapalenia wątroby typu B. Jeśli badanie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR) nie jest dostępne, uczestnicy muszą mieć ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i ujemny wynik testu na przeciwciała rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B.
• Uczestnicy muszą mieć ujemny wynik testu PCR we krwi na obecność RNA wirusa zapalenia wątroby typu C. Tylko jeśli badanie PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu C nie jest dostępne w odpowiednim czasie, uczestnicy muszą mieć ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C.
• Frakcja wyrzutowa serca większa lub równa 50% w badaniu echokardiograficznym i brak dowodów na hemodynamicznie istotny wysięk osierdziowy, stwierdzony na podstawie badania echokardiograficznego w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem leczenia.
• Wszyscy uczestnicy muszą posiadać zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Wszyscy uczestnicy muszą wyrazić zgodę na poddanie się obowiązkowym biopsjom w trakcie badania. Przed chemioterapią i wlewem komórek T CAR konieczna będzie biopsja szpiku kostnego. Po około 14 dniach od wlewu komórek T CAR konieczna będzie kolejna biopsja szpiku kostnego.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Uczestnicy, którzy przeszli wcześniej terapię komórkami T CAR.
• Uczestnicy, którzy otrzymali szczepionkę zawierającą żywe atenuowane lub zawierające wektory wirusowe w ciągu ostatnich 60 dni przed rytuksymabem przed leukaferezą. Uczestnicy, którzy planują otrzymać szczepionkę zawierającą żywą atenuowaną lub opartą na wektorze wirusowym w ciągu pierwszych 100 dni po infuzji komórek T CAR.
• Uczestnicy wymagający pilnej terapii ze względu na efekt masy guza lub ucisk na rdzeń kręgowy.
• Uczestnicy z aktywną niedokrwistością hemolityczną.
• Aktualne/aktywne zakażenie wirusem HIV, mierzone na podstawie seropozytywności na obecność przeciwciał HIV.
• Uczestnicy, u których oprócz CLL występują drugie nowotwory złośliwe, nie kwalifikują się, jeśli drugi nowotwór wymagał leczenia chirurgicznego, radioterapii, chemioterapii bądź innych terapii w ciągu ostatnich 3 lat lub nie osiągnął całkowitej remisji. Wyjątkiem jest sytuacja, w której w ciągu ostatnich 3 lat uczestniczki mogły przejść pomyślną resekcję raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry bez przerzutów, a z powodu całkowicie usuniętego raka piersi uczestniczki mogły otrzymać terapię hormonalną.
• Dodatni wynik testu ciążowego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (Beta-HCG) w surowicy lub moczu u kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP) wykonany podczas badania przesiewowego.
• Aktywne, niekontrolowane zakażenia ogólnoustrojowe (definiowane jako zakażenia powodujące gorączkę w ciągu 48 godzin od daty planowanego protokołu rozpoczęcia rytuksymabu lub chemioterapii oraz zakażenia wymagające dożylnego podania antybiotyków, jeśli dożylne antybiotyki były podawane krócej niż 72 godziny w momencie rozpoczęcia protokołu rytuksymabu lub chemioterapii). Muszą istnieć obiektywne dowody zakażenia, w tym między innymi dodatni posiew krwi, moczu lub plwociny, dodatni wymaz z nosa lub badanie krwi na zakażenie wirusowe lub pojawienie się nacieków w badaniu obrazowym płuc.
• Czynne zaburzenia krzepnięcia lub inne poważne, niekontrolowane choroby układu sercowo-naczyniowego, oddechowego, endokrynnego, nerek, żołądkowo-jelitowego, moczowo-płciowego lub układu odpornościowego, przebyty zawał mięśnia sercowego, częstoskurcz komorowy lub migotanie komór w wywiadzie, aktywne zaburzenia rytmu serca (ustępliwe migotanie przedsionków, które nie jest leczone) z antykoagulantami jest dozwolone.), aktywna obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc, aktywne choroby autoimmunologiczne, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów. Należą do nich niekontrolowana współistniejąca choroba objawiająca się zaburzeniami elektrolitowymi lub oceniana chemicznie.
• Znaczące zaburzenia neurologiczne, w tym napady padaczkowe w wieku dorosłym, które nie zostały całkowicie i trwale wyleczone i nie wymagają bieżącego leczenia.
• Jakakolwiek postać pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężki złożony niedobór odporności).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych
• Ogólnoustrojowe leczenie steroidami kortykosteroidowymi w jakiejkolwiek dawce większej niż 5 mg/dobę lub większej prednizonu lub jego odpowiednika nie jest dozwolone w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką rytuksymabu. Dozwolone są kremy, maści i krople do oczu zawierające kortykosteroidy.
• Uczestnicy stosujący ogólnoustrojową terapię przeciwzakrzepową z wyjątkiem aspiryny.
• Historia ciężkiej, natychmiastowej reakcji nadwrażliwości na którykolwiek ze środków zastosowanych w tym badaniu, w tym nadwrażliwość na antybiotyki aminoglikozydowe, które mogą być stosowane w pożywkach do hodowli komórkowych.
• Aktywne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego/mózgu lub nowotwór płynu mózgowo-rdzeniowego.
• Leki będące inhibitorami punktów kontrolnych, takie jak pembrolizumab lub niwolumab, lub inne przeciwciała skierowane przeciwko PD-1 lub PDL-1 w ciągu 180 dni od włączenia do protokołu. Dzieje się tak ze względu na możliwy wpływ, jaki terapia inhibitorami punktu kontrolnego może mieć na limfocyty T uczestnika.
• Znane nadużywanie aktywnego alkoholu lub narkotyków.
• Historia alergii w celu zbadania składników leków.
• Zespół aktywnego rozpadu guza oceniany na podstawie stężenia kwasu moczowego, LDH, wapnia i fosforu w surowicy.
• Aktywna rabdomioliza oceniana na podstawie podwyższonej aktywności CK i ostrych zmian w czynności nerek odzwierciedlonych przez zwiększenie stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi (BUN).
• Aktywna cukrzycowa kwasica ketonowa lub hiperosmolarny stan hiperglikemii oceniany na podstawie stężenia glukozy w surowicy. Jeśli podczas badania przesiewowego poziom glukozy w surowicy będzie przekraczał 350 mg/dl, mocz zostanie zbadany na obecność ciał ketonowych.