Immunoterapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico anti-CD19 per la leucemia linfocitica cronica (LLC)

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• Criteri di malignità

  • Saranno idonei i partecipanti confermati istologicamente con CLL o SLL.
  • Dimostrazione dell'espressione di CD19 su CLL/SLL, come valutato dal Laboratorio di Patologia dell'NCI o dalla sezione di Ematopatologia del Dipartimento di Medicina di Laboratorio dell'NIH.
  • L'espressione di CD19 deve essere uniforme, il che significa che non si osservano popolazioni di cellule CLL/SLL chiaramente CD19-negative.
  • I partecipanti devono aver ricevuto una precedente terapia sistemica. L’ultimo dosaggio della terapia sistemica (inclusi i corticosteroidi) deve essere effettuato almeno 14 giorni prima della prima dose di rituximab.
  • Per i partecipanti che hanno ricevuto anticorpi contro il CD19, devono trascorrere almeno sessanta giorni tra la terapia con anticorpi contro il CD19 e l'infusione di cellule T CAR.
  • I partecipanti devono aver ricevuto almeno due regimi di trattamento precedenti, almeno uno dei quali deve contenere un inibitore della tirosina chinasi (BTK) di Bruton. I partecipanti che hanno assunto un inibitore BTK ma hanno interrotto a causa di intolleranza sono potenzialmente idonei.

  • Tutti i partecipanti devono avere un tumore maligno misurabile come definito da almeno uno dei criteri seguenti.

    • È necessaria la presenza di masse CLL o SLL misurabili (minimo 1,5 cm di diametro maggiore) mediante TC, a meno che non venga rilevato un coinvolgimento del midollo osseo o del sangue con tumori maligni. Tutte le masse devono avere un diametro maggiore inferiore o uguale a 10,0 cm.
    • Per la LLC con coinvolgimento solo del midollo osseo e/o del sangue, non è necessaria alcuna massa, ma se non è presente una massa, il tumore maligno del midollo osseo e/o del sangue deve essere rilevabile mediante citometria a flusso. Qualsiasi livello di CLL rilevabile mediante citometria a flusso è sufficiente per l'arruolamento.

• Altri criteri di inclusione:

  • Età >= 18 anni.
  • Stato delle prestazioni (ECOG) 0-1.

  • I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

    • ANC >= 1.000/μL senza il supporto di filgrastim o altri fattori di crescita nei 10 giorni precedenti l'arruolamento
    • piastrine >= 50.000/mcL senza supporto trasfusionale
    • emoglobina >= 8 g/dl
    • bilirubina totale <= 2,0 mg/dl
    • ALT o AST ALT e AST sierici inferiori o uguali a 3 volte il limite superiore della norma istituzionale a meno che non sia dimostrato un coinvolgimento del fegato dovuto a tumore maligno. Se viene rilevato un coinvolgimento del fegato con tumore maligno, ALT e AST devono essere inferiori o uguali a 5 volte il limite superiore della norma
    • Creatinina sierica Livelli di creatinina sierica < 1,5 X ULN istituzionale. I partecipanti con creatinina sierica >= 1,5 X ULN istituzionale possono partecipare se l'eGFR della creatinina sierica è >= 50 ml/min/1,73 m^2 entro il 2021 equazione CKD-EPI.

ALT (SGPT)=alanina aminotransferasi (transaminasi glutammico-piruvica sierica);

AST (SGOT)=aspartato aminotransferasi (transaminasi glutammico ossalacetica sierica); GFR=velocità di filtrazione glomerulare; ULN=limite superiore della norma.

La clearance della creatinina (CrCl) o l'eGFR devono essere calcolati secondo lo standard istituzionale.

• Le cellule B devono costituire meno del 90% dei linfociti del sangue su un profilo di fenotipizzazione dei linfociti TBNK al momento dell'arruolamento.
• Saturazione di ossigeno nell'aria ambiente pari o superiore al 92%.
• I partecipanti in età fertile o procreativa devono essere disposti a praticare l'astinenza o una contraccezione altamente efficace dal momento dell'arruolamento in questo studio e per 12 mesi dopo aver ricevuto il trattamento del protocollo, o fino a quando le cellule T CAR non sono più rilevabili nel sangue , qualunque sia il successivo.
• I partecipanti devono accettare di non donare ovuli per 12 mesi dopo aver ricevuto il trattamento del protocollo o fino a quando le cellule T CAR non saranno più rilevabili nel sangue, a seconda di quale evento si verifica successivamente.
• Le partecipanti che allattano al seno devono essere disposte a interrompere l'allattamento al seno dal momento dell'arruolamento fino a 6 mesi dopo aver ricevuto il trattamento o fino a quando le cellule T CAR non sono più rilevabili nel sangue, a seconda di quale evento si verifica successivamente.
• I partecipanti devono avere un test PCR del sangue negativo per il DNA dell'epatite B. Se il test del DNA dell'epatite B (PCR) non è disponibile, i partecipanti devono avere un test dell'antigene di superficie dell'epatite B negativo e un test degli anticorpi core dell'epatite B negativo.
• I partecipanti devono avere un test PCR del sangue negativo per l'RNA dell'epatite C. Solo se il test PCR dell'epatite C non è disponibile in modo tempestivo, i partecipanti devono avere un test anticorpale dell'epatite C negativo.
• Frazione di eiezione cardiaca maggiore o uguale al 50% mediante ecocardiografia e nessuna evidenza di versamento pericardico emodinamicamente significativo determinato da un ecocardiogramma entro 30 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Tutti i partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un consenso informato scritto.
• Tutti i partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a biopsie obbligatorie durante lo studio. Sarà necessaria una biopsia del midollo osseo prima della chemioterapia e dell'infusione di cellule T CAR. Sarà necessaria un'altra biopsia del midollo osseo circa 14 giorni dopo l'infusione di cellule T CAR.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti che hanno avuto in precedenza una terapia con cellule CAR T.
• Partecipanti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato o basato su vettori virali negli ultimi 60 giorni prima della pre-leucaferesi rituximab. Partecipanti che intendono ricevere un vaccino vivo attenuato o basato su vettori virali entro i primi 100 giorni dopo l'infusione di cellule T CAR.
• Partecipanti che necessitano di terapia urgente a causa degli effetti della massa tumorale o della compressione del midollo spinale.
• Partecipanti che soffrono di anemia emolitica attiva.
• Infezione da HIV attuale/attiva, misurata dalla sieropositività per l'anticorpo HIV.
• I partecipanti con secondi tumori maligni oltre alla CLL non sono idonei se il secondo tumore maligno ha richiesto un trattamento con intervento chirurgico, radioterapia o chemioterapia o altre terapie negli ultimi 3 anni o non è in remissione completa. Le eccezioni sono che, negli ultimi 3 anni, i partecipanti potrebbero aver avuto una resezione riuscita del carcinoma basocellulare o squamoso della pelle non metastatico e i partecipanti potrebbero aver ricevuto una terapia ormonale per il cancro al seno completamente resecato.
• Test di gravidanza su siero o urina con beta gonadotropina corionica umana (Beta-HCG) positivo in donne in età fertile (WOCBP) eseguito allo screening.
• Infezioni sistemiche attive non controllate (definite come infezioni che causano febbre entro 48 ore dalla data prevista per l'inizio del protocollo rituximab o della chemioterapia e infezioni che richiedono antibiotici per via endovenosa quando gli antibiotici per via endovenosa sono stati somministrati per meno di 72 ore al momento dell'inizio del protocollo rituximab o della chemioterapia). Deve esserci evidenza oggettiva di infezione, incluso, ma non limitato a, una coltura positiva del sangue, delle urine o dell'espettorato, un tampone nasale o un esame del sangue positivi per un'infezione virale o la comparsa di infiltrati nell'imaging del polmone.
• Disturbi della coagulazione attivi o altre gravi malattie mediche non controllate del sistema cardiovascolare, respiratorio, endocrino, renale, gastrointestinale, genito-urinario o immunitario, storia di infarto miocardico, storia di tachicardia ventricolare o fibrillazione ventricolare, aritmie cardiache attive (fibrillazione atriale risolta non trattata con anticoagulanti è consentito.), malattia polmonare ostruttiva o restrittiva attiva, malattie autoimmuni attive come l'artrite reumatoide. Queste includono malattie intercorrenti incontrollate che si manifestano come squilibri elettrolitici o come valutato mediante esami chimici.
• Disturbi neurologici significativi, inclusa una storia di disturbi convulsivi in ​​età adulta, che non sono stati completamente e permanentemente risolti e che non richiedono un trattamento attuale.
• Qualsiasi forma di immunodeficienza primaria (come la malattia da immunodeficienza combinata grave).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche
• La terapia steroidea corticosteroidea sistemica con qualsiasi dose superiore a 5 mg/die o più di prednisone o equivalente non è consentita nei 14 giorni precedenti la prima dose di rituximab. Sono consentiti creme, unguenti e colliri a base di corticosteroidi.
• Partecipanti in terapia anticoagulante sistemica ad eccezione dell'aspirina.
• Anamnesi di grave reazione di ipersensibilità immediata a uno qualsiasi degli agenti utilizzati in questo studio, inclusa ipersensibilità agli antibiotici aminoglicosidici, che possono essere utilizzati nei terreni di coltura cellulare.
• Metastasi attive del sistema nervoso centrale/cervello o tumore maligno del liquido cerebrospinale.
• Farmaci inibitori del checkpoint come pembrolizumab o nivolumab o altri anticorpi diretti contro PD-1 o PDL-1 entro 180 giorni dall'iscrizione al protocollo. Ciò è dovuto ai possibili effetti che la terapia con inibitori del checkpoint potrebbe avere sulle cellule T del partecipante.
• Noto abuso attivo di alcol o droghe.
• Storia di allergia per studiare i componenti del farmaco.
• Sindrome da lisi tumorale attiva valutata mediante acido urico sierico, LDH, calcio e fosforo.
• Rabdomiolisi attiva valutata dall'aumento della CK e dal cambiamento acuto della funzionalità renale, come evidenziato dall'aumento della creatinina e dell'azoto ureico nel sangue (BUN).
• Chetoacidosi diabetica attiva o stato iperglicemico iperosmolare, valutato mediante glucosio sierico. Se la glicemia è superiore a 350 mg/dl allo screening, verranno analizzati i chetoni nelle urine.