Anti-CD19 kimærisk antigenreceptor T-celle immunterapi til kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Malignitetskriterier

  • Histologisk bekræftede deltagere med enten CLL eller SLL vil være kvalificerede.
  • Demonstration af CD19-ekspression på CLL/SLL, som vurderet af NCI Laboratory of Pathology eller NIH Department of Laboratory Medicine Hæmatopatologi.
  • CD19-ekspression skal være ensartet, hvilket betyder, at der ikke observeres nogen populationer af klart CD19-negative CLL/SLL-celler.
  • Deltagerne skal have modtaget forudgående systemisk terapi. Den sidste dosis af systemisk terapi (inklusive kortikosteroider) skal være mindst 14 dage før den første dosis af rituximab.
  • For deltagere, der har modtaget antistoffer rettet mod CD19, skal der gå mindst tres dage mellem behandling med antistoffer rettet mod CD19 og CAR T-celle-infusion.
  • Deltagerne skal have modtaget mindst to tidligere behandlingsregimer, hvoraf mindst den ene skal have indeholdt en Bruton s tyrosinkinase (BTK) hæmmer. Deltagere, der tog en BTK-hæmmer, men stoppede på grund af intolerance, er potentielt kvalificerede.

  • Alle deltagere skal have målbar malignitet som defineret af mindst et af kriterierne nedenfor.

    • Tilstedeværelse af CLL- eller SLL-masser, der er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved CT-scanning er påkrævet, medmindre knoglemarv eller blodpåvirkning med malignitet påvises. Alle masser skal være mindre end eller lig med 10,0 cm i den største diameter.
    • For CLL med kun knoglemarv og/eller blodpåvirkning er det ikke nødvendigt med masse, men hvis en masse ikke er til stede, skal knoglemarv og/eller blodmalignitet kunne påvises ved flowcytometri. Ethvert niveau af CLL, der kan påvises ved flowcytometri, er tilstrækkeligt til tilmelding.

• Andre inklusionskriterier:

  • Alder >= 18 år.
  • Ydelsesstatus (ECOG) 0-1.

  • Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

    • ANC >= 1.000/mcL uden støtte fra filgrastim eller andre vækstfaktorer i de 10 dage før tilmelding
    • blodplader >= 50.000/mcL uden transfusionsstøtte
    • hæmoglobin >= 8 g/dL
    • total bilirubin <= 2,0 mg/dL
    • ALAT eller ASAT Serum ALAT og ASAT mindre eller lig med 3 gange den øvre grænse for institutionel normal, medmindre leverinvolvering af malignitet er påvist. Hvis der påvises leverpåvirkning med malignitet, skal ALAT og ASAT være mindre end eller lig med 5 gange den øvre normalgrænse
    • Serumkreatinin Serumkreatininniveauer < 1,5 X institutionel ULN. Deltagere med serumkreatinin >= 1,5 X institutionel ULN kan deltage, hvis serumkreatinin eGFR er >=50 ml/min/1,73m^2 inden 2021 CKD-EPI-ligning.

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutaminsyre pyrodruevintransaminase);

AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serum glutaminsyre-oxaloeddikesyretransaminase); GFR = glomerulær filtrationshastighed; ULN = øvre normalgrænse.

Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR skal beregnes efter institutionel standard.

• B-celler skal udgøre mindre end 90 % af blodlymfocytterne på en lymfocytfænotypeprofil TBNK på tidspunktet for indskrivning.
• Rumluftens iltmætning på 92 % eller mere
• Deltagere med fødedygtighed eller fødselspotentiale skal være villige til at praktisere afholdenhed eller højeffektiv prævention fra tidspunktet for tilmelding til denne undersøgelse og i 12 måneder efter at have modtaget protokolbehandlingen, eller indtil CAR T-celler ikke længere kan påvises i blodet , alt efter hvad der er senere.
• Deltagerne skal acceptere ikke at donere æg i 12 måneder efter at have modtaget protokolbehandlingen, eller indtil CAR T-celler ikke længere kan påvises i blodet, alt efter hvad der er senere.
• Deltagere, der ammer, skal være villige til at ophøre med at amme fra indskrivningstidspunktet til 6 måneder efter modtagelsen af ​​behandling, eller indtil CAR T-celler ikke længere kan påvises i blodet, alt efter hvad der er senere.
• Deltagerne skal have en negativ blod-PCR-test for hepatitis B-DNA. Hvis hepatitis B DNA (PCR) test ikke er tilgængelig, skal deltagerne have et negativt hepatitis B overfladeantigen og negativ hepatitis B kerne antistoftest.
• Deltagerne skal have en negativ blod-PCR-test for hepatitis C RNA. Kun hvis Hepatitis C PCR-testning ikke er tilgængelig rettidigt, skal deltagerne have en negativ Hepatitis C-antistoftest.
• Hjerteudstødningsfraktion på mere end eller lig med 50 % ved ekkokardiografi og ingen tegn på hæmodynamisk signifikant perikardiel effusion som bestemt ved et ekkokardiogram inden for 30 dage før behandlingsstart.
• Alle deltagere skal have evnen til at forstå og være villige til at underskrive et skriftligt informeret samtykke.
• Alle deltagere skal være villige til at gennemgå obligatoriske biopsier under undersøgelsen. En knoglemarvsbiopsi vil være påkrævet før kemoterapi og CAR T-celle infusion. Endnu en knoglemarvsbiopsi vil være påkrævet cirka 14 dage efter CAR T-celle-infusion.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der tidligere har haft CAR T-cellebehandling.
• Deltagere, der har fået en levende svækket eller viral vektor-baseret vaccine inden for de sidste 60 dage før præ-leukaferese rituximab. Deltagere, der planlægger at modtage en levende svækket eller viral vektor-baseret vaccine inden for de første 100 dage efter CAR T-celle infusion.
• Deltagere, der kræver akut behandling på grund af tumormasseeffekter eller rygmarvskompression.
• Deltagere, der har aktiv hæmolytisk anæmi.
• Aktuel/aktiv HIV-infektion, målt ved seropositivitet for HIV-antistof.
• Deltagere med anden malignitet ud over deres CLL er ikke berettiget, hvis den anden malignitet har krævet behandling med kirurgi, stråling eller kemoterapi eller andre terapier inden for de seneste 3 år eller ikke er i fuldstændig remission. Undtagelser er, at deltagerne inden for de sidste 3 år kan have haft succesfuld resektion af ikke-metastatisk basalcelle- eller planocellulært karcinom i huden, og deltagerne kan have modtaget hormonbehandling for fuldstændig resekeret brystkræft.
• Positiv beta Humant choriongonadotropin (Beta-HCG) serum eller uringraviditetstest hos kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) udført ved screening.
• Aktive ukontrollerede systemiske infektioner (defineret som infektioner, der forårsager feber inden for 48 timer efter datoen for den planlagte rituximab- eller kemoterapistart og infektioner, der kræver intravenøs antibiotika, når intravenøse antibiotika er blevet administreret i mindre end 72 timer på tidspunktet for rituximab- eller kemoterapistart). Der skal være objektive beviser for infektion, herunder, men ikke begrænset til, en positiv blod-, urin- eller sputumkultur, positiv næsepodning eller blodprøve for virusinfektion eller forekomst af infiltrater ved billeddannelse af lungen.
• Aktive koagulationsforstyrrelser eller andre større ukontrollerede medicinske sygdomme i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, nyre-, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, anamnese med myokardieinfarkt, anamnese med ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation, aktiv hjertearytmi, der ikke er tredoblet. med antikoagulantia er tilladt.), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesygdom, aktive autoimmune sygdomme såsom leddegigt. Disse omfatter ukontrolleret interkurrent sygdom, der manifesterer sig som elektrolytforstyrrelser eller som vurderet af kemi.
• Betydelige neurologiske lidelser, herunder en historie med anfaldslidelse som voksen, som ikke er fuldstændigt og permanent løst og ikke kræver aktuel behandling.
• Enhver form for primær immundefekt (såsom svær kombineret immundefektsygdom).
• Tidligere allogen stamcelletransplantation
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling af enhver dosis større end 5 mg/dag eller mere af prednison eller tilsvarende er ikke tilladt inden for 14 dage før den første dosis af rituximab. Kortikosteroidcremer, salver og øjendråber er tilladt.
• Deltagere i systemisk antikoagulantbehandling undtagen aspirin.
• Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et hvilket som helst af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse, herunder overfølsomhed over for aminoglykosid-antibiotika, som kan anvendes i cellekulturmediet.
• Aktivt centralnervesystem/hjernemetastaser eller cerebrospinalvæske malignitet.
• Checkpoint-hæmmermedicin såsom pembrolizumab eller nivolumab eller andre antistoffer rettet mod PD-1 eller PDL-1 inden for 180 dage efter protokolregistrering. Dette er på grund af mulige virkninger checkpoint-hæmmerterapi kunne have på deltagerens T-celler.
• Kendt aktivt alkohol- eller stofmisbrug.
• Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter.
• Aktivt tumorlysis-syndrom vurderet ved serumurinsyre, LDH, calcium og phosphor.
• Aktiv rabdomyolyse vurderet ved forhøjet CK og akut ændring i nyrefunktionen som afspejlet af øget kreatinin og blodurinstofnitrogen (BUN).
• Aktiv diabetisk ketoacidose eller hyperosmolær hyperglykæmisk tilstand, vurderet ved serumglukose. Urinen vil blive testet for ketoner, hvis serumglukose er over 350 mg/dL ved screening.