Anti-CD19 kimær antigenreseptor T-celle immunterapi for kronisk lymfatisk leukemi (KLL)

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Malignitetskriterier

  • Histologisk bekreftede deltakere med enten CLL eller SLL vil være kvalifisert.
  • Demonstrasjon av CD19-ekspresjon på CLL/SLL, vurdert av NCI Laboratory of Pathology eller NIH Department of Laboratory Medicine Hematopathology-seksjonen.
  • CD19-ekspresjon må være ensartet, noe som betyr at ingen populasjoner av tydelig CD19-negative CLL/SLL-celler er observert.
  • Deltakerne må ha fått systemisk behandling på forhånd. Den siste dosen av systemisk terapi (inkludert kortikosteroider) må være minst 14 dager før den første dosen av rituximab.
  • For deltakere som har mottatt antistoffer rettet mot CD19, må det gå minst seksti dager mellom behandling med antistoffer rettet mot CD19 og CAR T-celleinfusjon.
  • Deltakerne må ha mottatt minst to tidligere behandlingsregimer, hvorav minst ett må ha inneholdt en Brutons tyrosinkinase (BTK)-hemmer. Deltakere som tok en BTK-hemmer, men sluttet på grunn av intoleranse, er potensielt kvalifisert.

  • Alle deltakere må ha målbar malignitet som definert av minst ett av kriteriene nedenfor.

    • Tilstedeværelse av CLL- eller SLL-masser som er målbare (minimum 1,5 cm i største diameter) ved CT-skanning er nødvendig med mindre benmarg eller blodpåvirkning med malignitet oppdages. Alle masser skal være mindre enn eller lik 10,0 cm i største diameter.
    • For KLL med kun benmarg og/eller blodpåvirkning er ingen masse nødvendig, men dersom en masse ikke er tilstede, må benmarg og/eller blodmalignitet kunne påvises ved flowcytometri. Ethvert nivå av CLL som kan påvises ved flowcytometri er tilstrekkelig for registrering.

• Andre inkluderingskriterier:

  • Alder >= 18 år.
  • Ytelsesstatus (ECOG) 0-1.

  • Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

    • ANC >= 1000/mcL uten støtte fra filgrastim eller andre vekstfaktorer i de 10 dagene før registrering
    • blodplater >= 50 000/mcL uten transfusjonsstøtte
    • hemoglobin >= 8 g/dL
    • total bilirubin <= 2,0 mg/dL
    • ALAT eller ASAT Serum ALAT og ASAT mindre eller lik 3 ganger øvre grense for institusjonsnormalen med mindre leverinvolvering av malignitet er påvist. Hvis leverpåvirkning med malignitet påvises, må ALAT og ASAT være mindre enn eller lik 5 ganger øvre normalgrense
    • Serumkreatinin Serumkreatininnivåer < 1,5 X institusjonell ULN. Deltakere med serumkreatinin >= 1,5 X institusjonell ULN kan delta hvis serumkreatinin eGFR er >=50 ml/min/1,73m^2 innen 2021 CKD-EPI-ligning.

ALT (SGPT) = alaninaminotransferase (serumglutamisk pyrodruesyretransaminase);

AST (SGOT) = aspartataminotransferase (serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase); GFR = glomerulær filtrasjonshastighet; ULN=øvre normalgrense.

Kreatininclearance (CrCl) eller eGFR bør beregnes per institusjonsstandard.

• B-celler må utgjøre mindre enn 90 % av blodlymfocyttene på en lymfocytt-fenotypingsprofil TBNK ved registreringstidspunktet.
• Romluftens oksygenmetning på 92 % eller mer
• Deltakere med fødende eller barnefarende potensial må være villige til å praktisere avholdenhet eller svært effektiv prevensjon fra tidspunktet for registrering i denne studien og i 12 måneder etter å ha mottatt protokollbehandlingen, eller til CAR T-celler ikke lenger er påviselige i blodet , avhengig av hva som er senere.
• Deltakerne må samtykke i å ikke donere egg i 12 måneder etter at de har mottatt protokollbehandlingen, eller til CAR T-celler ikke lenger kan påvises i blodet, avhengig av hva som er senere.
• Deltakere som ammer må være villige til å slutte å amme fra påmelding til 6 måneder etter at de har mottatt behandling, eller til CAR T-celler ikke lenger kan påvises i blodet, avhengig av hva som er senere.
• Deltakerne må ha en negativ blod-PCR-test for hepatitt B-DNA. Hvis hepatitt B DNA (PCR) testing ikke er tilgjengelig, må deltakerne ha et negativt hepatitt B overflateantigen og negativ hepatitt B kjerneantistofftest.
• Deltakerne må ha en negativ blod-PCR-test for hepatitt C RNA. Bare hvis hepatitt C PCR-testing ikke er tilgjengelig i tide, må deltakerne ha en negativ hepatitt C-antistofftest.
• Hjerteejeksjonsfraksjon større enn eller lik 50 % ved ekkokardiografi og ingen tegn på hemodynamisk signifikant perikardiell effusjon, bestemt ved et ekkokardiogram innen 30 dager før behandlingsstart.
• Alle deltakere må ha evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykke.
• Alle deltakere må være villige til å gjennomgå obligatoriske biopsier under studien. En benmargsbiopsi vil være nødvendig før kjemoterapi og CAR T-celle infusjon. En annen benmargsbiopsi vil være nødvendig ca. 14 dager etter CAR T-celle infusjon.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Deltakere som mottar andre undersøkelsesmidler.
• Deltakere som har hatt tidligere CAR T-cellebehandling.
• Deltakere som har hatt en levende-attenuert eller viral vektorbasert vaksine de siste 60 dagene før pre-leukaferese rituximab. Deltakere som planlegger å motta en levende svekket eller viral vektorbasert vaksine innen de første 100 dagene etter CAR T-celle infusjon.
• Deltakere som trenger akutt behandling på grunn av tumormasseeffekter eller ryggmargskompresjon.
• Deltakere som har aktiv hemolytisk anemi.
• Nåværende/aktiv HIV-infeksjon, målt ved seropositivitet for HIV-antistoff.
• Deltakere med andre maligniteter i tillegg til deres CLL er ikke kvalifisert hvis den andre maligniteten har krevd behandling med kirurgi, stråling eller kjemoterapi, eller andre terapier i løpet av de siste 3 årene eller ikke er i fullstendig remisjon. Unntak er at deltakerne i løpet av de siste 3 årene kan ha hatt vellykket reseksjon av ikke-metastatisk basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden, og deltakerne kan ha mottatt hormonbehandling for fullstendig resekert brystkreft.
• Positiv beta Humant koriongonadotropin (Beta-HCG) serum eller uringraviditetstest hos kvinner i fertil alder (WOCBP) utført ved screening.
• Aktive ukontrollerte systemiske infeksjoner (definert som infeksjoner som forårsaker feber innen 48 timer etter datoen for planlagt protokollstart av rituximab eller kjemoterapi og infeksjoner som krever intravenøs antibiotika når intravenøs antibiotika har blitt administrert i mindre enn 72 timer ved tidspunktet for protokollstart av rituximab eller kjemoterapi). Det må foreligge objektive bevis på infeksjon, inkludert, men ikke begrenset til, en positiv blod-, urin- eller sputumkultur, positiv neseprøve eller blodprøve for virusinfeksjon, eller utseendet av infiltrater ved avbildning av lungen.
• Aktive koagulasjonsforstyrrelser eller andre alvorlige ukontrollerte medisinske sykdommer i det kardiovaskulære, respiratoriske, endokrine, nyre-, gastrointestinale, genitourinære eller immunsystem, historie med hjerteinfarkt, historie med ventrikkeltakykardi eller ventrikkelflimmer, aktiv hjertearytmi som ikke er tredret (refibrillert). med antikoagulantia er tillatt.), aktiv obstruktiv eller restriktiv lungesykdom, aktive autoimmune sykdommer som revmatoid artritt. Disse inkluderer ukontrollerte interkurrente sykdommer som manifesterer seg som elektrolyttforstyrrelser eller som vurderes av kjemi.
• Betydelige nevrologiske lidelser, inkludert en historie med anfallsforstyrrelser som voksen, som ikke er fullstendig og permanent løst og som ikke krever nåværende behandling.
• Enhver form for primær immunsvikt (som alvorlig kombinert immunsvikt).
• Tidligere allogen stamcelletransplantasjon
• Systemisk kortikosteroid steroidbehandling av enhver dose større enn 5 mg/dag eller mer av prednison eller tilsvarende er ikke tillatt innen 14 dager før den første dosen av rituximab. Kortikosteroidkremer, salver og øyedråper er tillatt.
• Deltakere på systemisk antikoagulantbehandling unntatt aspirin.
• Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon mot noen av midlene som ble brukt i denne studien, inkludert overfølsomhet overfor aminoglykosid-antibiotika, som kan brukes i cellekulturmediet.
• Aktivt sentralnervesystem/hjernemetastaser eller malignitet i cerebrospinalvæsken.
• Kontrollpunkthemmere som pembrolizumab eller nivolumab eller andre antistoffer rettet mot PD-1 eller PDL-1 innen 180 dager etter protokollregistrering. Dette er på grunn av mulige effekter sjekkpunkthemmerterapi kan ha på deltakerens T-celler.
• Kjent aktivt alkohol- eller narkotikamisbruk.
• Historie med allergi for å studere legemiddelkomponenter.
• Aktivt svulstlysesyndrom vurdert av serumurinsyre, LDH, kalsium og fosfor.
• Aktiv rabdomyolyse vurdert ved forhøyet CK og akutt endring i nyrefunksjon som reflektert av økt kreatinin og blodurea-nitrogen (BUN).
• Aktiv diabetisk ketoacidose eller hyperosmolar hyperglykemisk tilstand, vurdert ved serumglukose. Urinen vil bli testet for ketoner hvis serumglukose er over 350 mg/dL ved screening.