Anti-CD19-chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Immuntherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Malignitätskriterien

  • Teilnahmeberechtigt sind histologisch bestätigte Teilnehmer mit CLL oder SLL.
  • Nachweis der CD19-Expression auf CLL/SLL, bewertet durch das NCI Laboratory of Pathology oder die Abteilung für Hämatopathologie der NIH-Abteilung für Labormedizin.
  • Die CD19-Expression muss einheitlich sein, d. h. es werden keine Populationen eindeutig CD19-negativer CLL/SLL-Zellen beobachtet.
  • Die Teilnehmer müssen zuvor eine systemische Therapie erhalten haben. Die letzte Dosis der systemischen Therapie (einschließlich Kortikosteroide) muss mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis Rituximab erfolgen.
  • Bei Teilnehmern, die Antikörper gegen CD19 erhalten haben, müssen zwischen der Therapie mit Antikörpern gegen CD19 und der CAR-T-Zell-Infusion mindestens 60 Tage vergehen.
  • Die Teilnehmer müssen zuvor mindestens zwei Behandlungsschemata erhalten haben, von denen mindestens eines einen Bruton-Tyrosinkinase-Hemmer (BTK) enthalten muss. Potenziell teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die einen BTK-Hemmer eingenommen, aber aufgrund einer Unverträglichkeit abgesetzt haben.

  • Alle Teilnehmer müssen eine messbare Malignität gemäß mindestens einem der folgenden Kriterien aufweisen.

    • Das Vorhandensein von CLL- oder SLL-Massen, die mittels CT-Scan messbar sind (mindestens 1,5 cm im größten Durchmesser), ist erforderlich, es sei denn, es wird eine Knochenmarks- oder Blutbeteiligung mit bösartigen Erkrankungen festgestellt. Alle Massen müssen im größten Durchmesser kleiner oder gleich 10,0 cm sein.
    • Bei einer CLL, bei der nur Knochenmark und/oder Blut beteiligt sind, ist keine Raumforderung erforderlich. Liegt jedoch keine Raumforderung vor, muss eine maligne Erkrankung des Knochenmarks und/oder des Blutes mittels Durchflusszytometrie nachweisbar sein. Jeder mittels Durchflusszytometrie nachweisbare CLL-Wert ist für die Aufnahme ausreichend.

• Weitere Einschlusskriterien:

  • Alter >= 18 Jahre.
  • Leistungsstatus (ECOG) 0-1.

  • Die Teilnehmer müssen über eine ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion verfügen, wie unten definiert:

    • ANC >= 1.000/mcL ohne Unterstützung von Filgrastim oder anderen Wachstumsfaktoren in den 10 Tagen vor der Einschreibung
    • Blutplättchen >= 50.000/mcL ohne Transfusionsunterstützung
    • Hämoglobin >= 8 g/dl
    • Gesamtbilirubin <= 2,0 mg/dl
    • ALT oder AST Serum-ALT und AST kleiner oder gleich dem Dreifachen der Obergrenze des institutionellen Normalwerts, sofern keine Leberbeteiligung durch bösartige Erkrankung nachgewiesen wird. Wenn eine Leberbeteiligung bei bösartiger Erkrankung festgestellt wird, müssen ALT und AST kleiner oder gleich dem Fünffachen der Obergrenze des Normalwerts sein
    • Serumkreatinin Serumkreatininspiegel < 1,5 x institutioneller ULN. Teilnehmer mit einem Serumkreatinin >= 1,5-facher institutioneller ULN können teilnehmen, wenn der Serumkreatinin-eGFR >= 50 ml/min/1,73 m^2 beträgt bis 2021 CKD-EPI-Gleichung.

ALT (SGPT) = Alanin-Aminotransferase (Serum-Glutamin-Pyruvat-Transaminase);

AST (SGOT) = Aspartataminotransferase (Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase); GFR = glomeruläre Filtrationsrate; ULN = Obergrenze des Normalwerts.

Die Kreatinin-Clearance (CrCl) oder eGFR sollte gemäß institutionellem Standard berechnet werden.

• B-Zellen müssen zum Zeitpunkt der Einschreibung weniger als 90 % der Blutlymphozyten im Lymphozyten-Phänotypisierungsprofil TBNK ausmachen.
• Sauerstoffsättigung der Raumluft von 92 % oder mehr
• Teilnehmer im gebärfähigen oder zeugungsfähigen Alter müssen bereit sein, Abstinenz oder eine hochwirksame Empfängnisverhütung ab dem Zeitpunkt der Aufnahme in diese Studie und für 12 Monate nach Erhalt der Protokollbehandlung oder bis keine CAR-T-Zellen mehr im Blut nachweisbar sind, zu praktizieren , je nachdem, was später ist.
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, 12 Monate nach Erhalt der Protokollbehandlung oder bis keine CAR-T-Zellen mehr im Blut nachweisbar sind, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt, keine Eizellen zu spenden.
• Stillende Teilnehmerinnen müssen bereit sein, vom Zeitpunkt der Einschreibung bis 6 Monate nach der Behandlung oder bis keine CAR-T-Zellen mehr im Blut nachweisbar sind, mit dem Stillen aufzuhören, je nachdem, welcher Zeitpunkt später liegt.
• Teilnehmer müssen einen negativen PCR-Bluttest auf Hepatitis-B-DNA vorweisen. Wenn kein Hepatitis-B-DNA-Test (PCR) verfügbar ist, müssen die Teilnehmer einen negativen Hepatitis-B-Oberflächenantigen- und einen negativen Hepatitis-B-Kernantikörpertest vorweisen.
• Teilnehmer müssen einen negativen PCR-Bluttest auf Hepatitis-C-RNA vorweisen. Nur wenn ein Hepatitis-C-PCR-Test nicht rechtzeitig verfügbar ist, müssen die Teilnehmer einen negativen Hepatitis-C-Antikörpertest vorweisen.
• Herzauswurffraktion von mehr als oder gleich 50 % laut Echokardiographie und kein Hinweis auf einen hämodynamisch signifikanten Perikarderguss, bestimmt durch ein Echokardiogramm innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn.
• Alle Teilnehmer müssen über die Fähigkeit zum Verständnis und die Bereitschaft verfügen, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Alle Teilnehmer müssen bereit sein, sich während der Studie einer obligatorischen Biopsie zu unterziehen. Vor der Chemotherapie und der CAR-T-Zell-Infusion ist eine Knochenmarkbiopsie erforderlich. Etwa 14 Tage nach der CAR-T-Zell-Infusion ist eine weitere Knochenmarkbiopsie erforderlich.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer, die zuvor eine CAR-T-Zelltherapie erhalten haben.
• Teilnehmer, die in den letzten 60 Tagen vor der Präleukapherese Rituximab einen attenuierten Lebendimpfstoff oder einen auf viralen Vektoren basierenden Impfstoff erhalten haben. Teilnehmer, die planen, innerhalb der ersten 100 Tage nach der CAR-T-Zell-Infusion einen attenuierten Lebendimpfstoff oder einen auf viralen Vektoren basierenden Impfstoff zu erhalten.
• Teilnehmer, die aufgrund von Tumormasseneffekten oder Rückenmarkskompression dringend eine Therapie benötigen.
• Teilnehmer mit aktiver hämolytischer Anämie.
• Aktuelle/aktive HIV-Infektion, gemessen anhand der Seropositivität für HIV-Antikörper.
• Teilnehmer mit zweiten bösartigen Erkrankungen zusätzlich zu ihrer CLL sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn die zweite bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre eine chirurgische Behandlung, Bestrahlung oder Chemotherapie oder andere Therapien erforderte oder sich nicht in vollständiger Remission befindet. Ausnahmen bestehen darin, dass Teilnehmer in den letzten drei Jahren möglicherweise eine erfolgreiche Resektion eines nicht metastasierten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut hatten und Teilnehmer möglicherweise eine Hormontherapie gegen vollständig resezierten Brustkrebs erhalten haben.
• Positiver Beta-Schwangerschaftstest auf humanes Choriongonadotropin (Beta-HCG) im Serum oder Urin bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), durchgeführt beim Screening.
• Aktive unkontrollierte systemische Infektionen (definiert als Infektionen, die innerhalb von 48 Stunden nach dem geplanten Beginn des Rituximab-Protokolls oder der Chemotherapie Fieber verursachen, und Infektionen, die intravenöse Antibiotika erfordern, wenn zum Zeitpunkt des Beginns des Protokolls Rituximab oder der Chemotherapie weniger als 72 Stunden lang intravenöse Antibiotika verabreicht wurden). Es müssen objektive Hinweise auf eine Infektion vorliegen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, eine positive Blut-, Urin- oder Sputumkultur, ein positiver Nasenabstrich oder ein Bluttest auf eine Virusinfektion oder das Auftreten von Infiltraten bei der Bildgebung der Lunge.
• Aktive Gerinnungsstörungen oder andere schwerwiegende unkontrollierte medizinische Erkrankungen des Herz-Kreislauf-, Atemwegs-, endokrinen, renalen, gastrointestinalen, urogenitalen oder Immunsystems, Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Vorgeschichte, aktive Herzrhythmusstörungen (aufgelöstes Vorhofflimmern, das nicht behandelt wird). mit Antikoagulanzien ist erlaubt.), aktive obstruktive oder restriktive Lungenerkrankung, aktive Autoimmunerkrankungen wie rheumatoide Arthritis. Dazu gehören unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, die sich in Elektrolytstörungen äußern oder durch Chemikalien festgestellt werden.
• Erhebliche neurologische Störungen, einschließlich einer Vorgeschichte von Anfallsleiden im Erwachsenenalter, die nicht vollständig und dauerhaft behoben sind und keiner aktuellen Behandlung bedürfen.
• Jede Form der primären Immunschwäche (z. B. schwere kombinierte Immunschwächekrankheit).
• Vorherige allogene Stammzelltransplantation
• Eine systemische Kortikosteroid-Steroidtherapie mit einer Dosis von mehr als 5 mg/Tag oder mehr Prednison oder einem Äquivalent ist innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Rituximab-Dosis nicht zulässig. Kortikosteroid-Cremes, -Salben und Augentropfen sind erlaubt.
• Teilnehmer, die eine systemische Antikoagulanzientherapie außer Aspirin erhalten.
• Vorgeschichte einer schweren unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen der in dieser Studie verwendeten Wirkstoffe, einschließlich Überempfindlichkeit gegen Aminoglykosid-Antibiotika, die in den Zellkulturmedien verwendet werden können.
• Aktive Metastasen im Zentralnervensystem/Gehirn oder bösartige Erkrankung der Liquor cerebrospinalis.
• Checkpoint-Inhibitor-Medikamente wie Pembrolizumab oder Nivolumab oder andere Antikörper gegen PD-1 oder PDL-1 innerhalb von 180 Tagen nach Protokolleinschreibung. Dies liegt an den möglichen Auswirkungen der Checkpoint-Inhibitor-Therapie auf die T-Zellen des Teilnehmers.
• Bekannter aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch.
• Vorgeschichte einer Allergie zur Untersuchung von Arzneimittelbestandteilen.
• Aktives Tumorlysesyndrom, beurteilt durch Serumharnsäure, LDH, Kalzium und Phosphor.
• Aktive Rhabdomyolyse, beurteilt durch erhöhte CK und akute Veränderung der Nierenfunktion, erkennbar an erhöhtem Kreatinin und Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN).
• Aktive diabetische Ketoazidose oder hyperosmolarer hyperglykämischer Zustand, bestimmt durch Serumglukose. Der Urin wird auf Ketone getestet, wenn der Serumglukosespiegel beim Screening über 350 mg/dl liegt.