Anti-CD19 chimere antigeenreceptor T-cel-immunotherapie voor chronische lymfatische leukemie (CLL)

• INCLUSIEFCRITERIA:

• Maligniteitscriteria

  • Histologisch bevestigde deelnemers met CLL of SLL komen in aanmerking.
  • Demonstratie van CD19-expressie op CLL/SLL, zoals beoordeeld door de sectie Hematopathologie van het NCI Laboratory of Pathology of NIH Department of Laboratory Medicine.
  • CD19-expressie moet uniform zijn, wat betekent dat er geen populaties van duidelijk CD19-negatieve CLL/SLL-cellen worden waargenomen.
  • Deelnemers moeten eerder systemische therapie hebben gekregen. De laatste dosis systemische therapie (inclusief corticosteroïden) moet minimaal 14 dagen vóór de eerste dosis rituximab plaatsvinden.
  • Voor deelnemers die antilichamen tegen CD19 hebben gekregen, moeten er minimaal zestig dagen verstrijken tussen de behandeling met antilichamen gericht tegen CD19 en de CAR T-celinfusie.
  • Deelnemers moeten ten minste twee eerdere behandelingsregimes hebben gehad, waarvan er ten minste één een Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmer moet bevatten. Deelnemers die een BTK-remmer hebben gebruikt maar daarmee zijn gestopt vanwege intolerantie, komen mogelijk in aanmerking.

  • Alle deelnemers moeten een meetbare maligniteit hebben zoals gedefinieerd door ten minste één van de onderstaande criteria.

    • Aanwezigheid van CLL- of SLL-massa's die meetbaar zijn (minimaal 1,5 cm in de grootste diameter) door middel van een CT-scan is vereist, tenzij betrokkenheid van beenmerg of bloed met een maligniteit wordt gedetecteerd. Alle massa's moeten kleiner dan of gelijk zijn aan 10,0 cm in de grootste diameter.
    • Voor CLL waarbij alleen beenmerg en/of bloed betrokken is, is geen massa nodig, maar als er geen massa aanwezig is, moet beenmerg- en/of bloedmaligniteit detecteerbaar zijn door middel van flowcytometrie. Elk niveau van CLL dat detecteerbaar is door flowcytometrie is voldoende voor inschrijving.

• Andere inclusiecriteria:

  • Leeftijd >= 18 jaar.
  • Prestatiestatus (ECOG) 0-1.

  • Deelnemers moeten over een adequate orgaan- en beenmergfunctie beschikken, zoals hieronder gedefinieerd:

    • ANC >= 1.000/mcL zonder ondersteuning van filgrastim of andere groeifactoren in de 10 dagen voorafgaand aan inschrijving
    • bloedplaatjes >= 50.000/mcL zonder transfusieondersteuning
    • hemoglobine >= 8 g/dl
    • totaal bilirubine <= 2,0 mg/dl
    • ALT of AST Serum ALT en AST minder dan of gelijk aan 3 keer de bovengrens van de institutionele normaal, tenzij leverbetrokkenheid door maligniteit is aangetoond. Als betrokkenheid van de lever bij een maligniteit wordt gedetecteerd, moeten ALT en AST lager zijn dan of gelijk zijn aan 5 keer de bovengrens van normaal
    • Serumcreatinine Serumcreatininewaarden < 1,5 X institutionele ULN. Deelnemers met serumcreatinine >= 1,5 x institutionele ULN mogen deelnemen als de eGFR van serumcreatinine >=50 ml/min/1,73m^2 is tegen 2021 CKD-EPI-vergelijking.

ALT (SGPT)=alanineaminotransferase (serumglutaminepyrodruiventransaminase);

AST (SGOT)=aspartaataminotransferase (serum glutamine-oxaalazijntransaminase); GFR=glomerulaire filtratiesnelheid; ULN=bovengrens van normaal.

De creatinineklaring (CrCl) of eGFR moet worden berekend volgens de institutionele standaard.

• B-cellen moeten op het moment van inschrijving minder dan 90% van de bloedlymfocyten uitmaken op een lymfocytenfenotyperingsprofiel TBNK.
• Zuurstofverzadiging van de kamerlucht van 92% of hoger
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om onthouding of zeer effectieve anticonceptie toe te passen vanaf het moment van deelname aan dit onderzoek en gedurende 12 maanden na ontvangst van de protocolbehandeling, of totdat CAR T-cellen niet langer detecteerbaar zijn in het bloed. , afhankelijk van wat later is.
• Deelnemers moeten ermee instemmen geen eieren te doneren gedurende 12 maanden na ontvangst van de protocolbehandeling, of totdat CAR T-cellen niet langer detecteerbaar zijn in het bloed, afhankelijk van welke datum later valt.
• Deelnemers die borstvoeding geven, moeten bereid zijn te stoppen met het geven van borstvoeding vanaf het moment van inschrijving tot 6 maanden na de behandeling, of totdat CAR T-cellen niet langer detecteerbaar zijn in het bloed, afhankelijk van welke datum later valt.
• Deelnemers moeten een negatieve bloed-PCR-test ondergaan voor hepatitis B-DNA. Als er geen hepatitis B DNA (PCR)-test beschikbaar is, moeten deelnemers een negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeen en een negatieve hepatitis B-kernantilichaamtest ondergaan.
• Deelnemers moeten een negatieve bloed-PCR-test ondergaan voor hepatitis C-RNA. Alleen als er niet tijdig een Hepatitis C-PCR-test beschikbaar is, moeten deelnemers een negatieve Hepatitis C-antilichaamtest ondergaan.
• Cardiale ejectiefractie van meer dan of gelijk aan 50% volgens echocardiografie en geen bewijs van hemodynamisch significante pericardiale effusie zoals bepaald door een echocardiogram binnen 30 dagen vóór aanvang van de behandeling.
• Alle deelnemers moeten het vermogen hebben om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en bereid te zijn deze te ondertekenen.
• Alle deelnemers moeten bereid zijn om tijdens het onderzoek verplichte biopsieën te ondergaan. Voorafgaand aan de chemotherapie en de CAR T-celinfusie is een beenmergbiopsie vereist. Ongeveer 14 dagen na de CAR T-celinfusie zal een nieuwe beenmergbiopsie nodig zijn.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers die eerder CAR T-celtherapie hebben gehad.
• Deelnemers die in de afgelopen 60 dagen voorafgaand aan pre-leukaferese-rituximab een levend verzwakt of op een virusvector gebaseerd vaccin hebben gehad. Deelnemers die van plan zijn om binnen de eerste 100 dagen na CAR T-celinfusie een levend verzwakt of op een virusvector gebaseerd vaccin te ontvangen.
• Deelnemers die dringend therapie nodig hebben vanwege tumormassa-effecten of compressie van het ruggenmerg.
• Deelnemers met actieve hemolytische anemie.
• Huidige/actieve HIV-infectie, gemeten aan de hand van de seropositiviteit voor HIV-antilichamen.
• Deelnemers met een tweede maligniteit naast hun CLL komen niet in aanmerking als voor de tweede maligniteit in de afgelopen drie jaar een operatie, bestraling, chemotherapie of andere therapieën nodig is geweest, of als deze niet in volledige remissie verkeert. Uitzonderingen hierop zijn dat deelnemers in de afgelopen drie jaar mogelijk een succesvolle resectie van niet-gemetastaseerd basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid hebben ondergaan, en dat deelnemers mogelijk hormonale therapie hebben gekregen voor volledig gereseceerde borstkanker.
• Positieve bèta Zwangerschapstest in serum of urine van humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG) bij vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP), uitgevoerd tijdens screening.
• Actieve ongecontroleerde systemische infecties (gedefinieerd als infecties die koorts veroorzaken binnen 48 uur na de datum van de geplande start van het protocol rituximab of chemotherapie en infecties waarvoor intraveneuze antibiotica nodig zijn wanneer intraveneuze antibiotica minder dan 72 uur zijn toegediend op het moment van start van het protocol rituximab of chemotherapie). Er moet objectief bewijs zijn van infectie, met inbegrip van, maar niet beperkt tot, een positieve bloed-, urine- of sputumkweek, een positief neusuitstrijkje of bloedtest voor virale infectie, of het verschijnen van infiltraten bij beeldvorming van de long.
• Actieve stollingsstoornissen of andere ernstige ongecontroleerde medische aandoeningen van het cardiovasculaire, respiratoire, endocriene, renale, gastro-intestinale, urogenitale of immuunsysteem, voorgeschiedenis van een myocardinfarct, voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie of ventriculaire fibrillatie, actieve hartritmestoornissen (opgeloste atriale fibrillatie die niet wordt behandeld met anticoagulantia is toegestaan.), actieve obstructieve of restrictieve longziekte, actieve auto-immuunziekten zoals reumatoïde artritis. Deze omvatten ongecontroleerde bijkomende ziekten die zich manifesteren als verstoringen van de elektrolytenbalans of zoals beoordeeld door chemie.
• Significante neurologische aandoeningen, waaronder een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen als volwassene, die niet volledig en permanent zijn opgelost en geen huidige behandeling vereisen.
• Elke vorm van primaire immunodeficiëntie (zoals ernstige gecombineerde immunodeficiëntieziekte).
• Voorafgaande allogene stamceltransplantatie
• Systemische behandeling met corticosteroïden van een dosis groter dan 5 mg/dag of meer prednison of equivalent is niet toegestaan ​​binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis rituximab. Corticosteroïdencrèmes, zalven en oogdruppels zijn toegestaan.
• Deelnemers die systemische anticoagulantia gebruiken, behalve aspirine.
• Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke overgevoeligheidsreactie op een van de middelen die in dit onderzoek zijn gebruikt, waaronder overgevoeligheid voor aminoglycoside-antibiotica, die mogelijk in de celkweekmedia worden gebruikt.
• Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel/hersenen of maligniteit in het hersenvocht.
• Controlepuntremmers zoals pembrolizumab of nivolumab of andere antilichamen die zich richten op PD-1 of PDL-1 binnen 180 dagen na protocolinschrijving. Dit komt door de mogelijke effecten die therapie met checkpointremmers zou kunnen hebben op de T-cellen van de deelnemer.
• Bekend actief alcohol- of drugsmisbruik.
• Geschiedenis van allergie voor het bestuderen van medicijncomponenten.
• Actief tumorlysissyndroom zoals beoordeeld aan de hand van serumurinezuur, LDH, calcium en fosfor.
• Actieve rabdomyolyse zoals vastgesteld aan de hand van verhoogd CK en acute verandering in de nierfunctie zoals weerspiegeld door verhoogd creatinine en bloedureumstikstof (BUN).
• Actieve diabetische ketoacidose of hyperosmolaire hyperglykemische toestand, zoals beoordeeld aan de hand van serumglucose. De urine wordt getest op ketonen als de serumglucose bij screening hoger is dan 350 mg/dl.