Т-клеточная иммунотерапия против CD19 химерного антигенного рецептора при хроническом лимфоцитарном лейкозе (ХЛЛ)

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Критерии злокачественности

  • К участию допускаются участники с гистологически подтвержденным диагнозом ХЛЛ или СЛЛ.
  • Демонстрация экспрессии CD19 при ХЛЛ/СЛЛ по оценке лаборатории патологии NCI или отдела гематопатологии лабораторной медицины NIH.
  • Экспрессия CD19 должна быть однородной, что означает отсутствие популяций явно CD19-отрицательных клеток CLL/SLL.
  • Участники должны были получить предварительную системную терапию. Последняя доза системной терапии (включая кортикостероиды) должна быть принята не менее чем за 14 дней до первой дозы ритуксимаба.
  • Для участников, получивших антитела, нацеленные на CD19, между терапией антителами, нацеленными на CD19, и инфузией CAR Т-клеток должно пройти не менее шестидесяти дней.
  • Участники должны были пройти как минимум две предшествующие схемы лечения, по крайней мере одна из которых должна была содержать ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Потенциально право на участие имеют участники, которые принимали ингибитор БТК, но прекратили его из-за непереносимости.

  • У всех участников должна быть измеримая злокачественность, определенная хотя бы по одному из приведенных ниже критериев.

    • Наличие образований ХЛЛ или СЛЛ, которые можно измерить (минимум 1,5 см в наибольшем диаметре) с помощью компьютерной томографии, требуется, если только не обнаружено поражение костного мозга или крови злокачественным новообразованием. Все массы должны быть меньше или равны 10,0 см в наибольшем диаметре.
    • При ХЛЛ с поражением только костного мозга и/или крови образование не требуется, но если образования нет, злокачественные новообразования костного мозга и/или крови должны быть обнаружены с помощью проточной цитометрии. Любой уровень ХЛЛ, обнаруживаемый с помощью проточной цитометрии, достаточен для включения в исследование.

• Другие критерии включения:

  • Возраст >= 18 лет.
  • Статус производительности (ECOG) 0-1.

  • Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

    • АНК >= 1000/мкл без поддержки филграстима или других факторов роста за 10 дней до включения в исследование
    • тромбоциты >= 50 000/мкл без трансфузионной поддержки
    • гемоглобин >= 8 г/дл
    • общий билирубин <= 2,0 мг/дл
    • АЛТ или АСТ Сывороточные АЛТ и АСТ в 3 раза меньше или равны верхнему пределу институциональной нормы, если не выявлено поражение печени злокачественными новообразованиями. Если обнаружено поражение печени злокачественным новообразованием, уровень АЛТ и АСТ должен быть меньше или равен 5-кратному верхнему пределу нормы.
    • Креатинин сыворотки Уровни креатинина сыворотки < 1,5 X институциональной ВГН. Участники с уровнем креатинина сыворотки >= 1,5 X институциональной ВГН могут участвовать, если рСКФ креатинина сыворотки >= 50 мл/мин/1,73 м^2. к 2021 году уравнение CKD-EPI.

АЛТ (SGPT) = аланинаминотрансфераза (сывороточная глутаминпировиноградная трансаминаза);

AST (SGOT) = аспартатаминотрансфераза (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза); СКФ = скорость клубочковой фильтрации; ВГН = верхняя граница нормы.

Клиренс креатинина (CrCl) или рСКФ следует рассчитывать в соответствии с институциональным стандартом.

• В-клетки должны составлять менее 90% лимфоцитов крови по профилю фенотипирования лимфоцитов TBNK на момент включения в исследование.
• Насыщение воздуха в помещении кислородом 92% или выше.
• Участники с потенциалом деторождения или отцовства должны быть готовы практиковать воздержание или высокоэффективную контрацепцию с момента включения в это исследование и в течение 12 месяцев после получения лечения по протоколу или до тех пор, пока Т-клетки CAR не перестанут обнаруживаться в крови. , в зависимости от того, что наступит позже.
• Участники должны согласиться не сдавать яйцеклетки в течение 12 месяцев после прохождения протокольного лечения или до тех пор, пока Т-клетки CAR не перестанут обнаруживаться в крови, в зависимости от того, что наступит позже.
• Участники, кормящие грудью, должны быть готовы прекратить грудное вскармливание с момента включения в исследование и до истечения 6 месяцев после получения лечения или до тех пор, пока Т-клетки CAR не перестанут обнаруживаться в крови, в зависимости от того, что наступит позже.
• Участники должны иметь отрицательный результат ПЦР крови на ДНК гепатита В. Если тест на ДНК гепатита В (ПЦР) недоступен, участники должны иметь отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В и отрицательный результат теста на основные антитела к вирусу гепатита В.
• Участники должны иметь отрицательный результат ПЦР крови на РНК гепатита С. Только если ПЦР-тест на гепатит С не доступен своевременно, участники должны иметь отрицательный результат теста на антитела к гепатиту С.
• Фракция сердечного выброса более или равна 50% по данным эхокардиографии и отсутствие признаков гемодинамически значимого перикардиального выпота, определяемого по эхокардиограмме, в течение 30 дней до начала лечения.
• Все участники должны иметь способность понимать и быть готовыми подписать письменное информированное согласие.
• Все участники должны быть готовы пройти обязательную биопсию во время исследования. Перед химиотерапией и инфузией CAR Т-клеток потребуется биопсия костного мозга. Примерно через 14 дней после инфузии CAR Т-клеток потребуется еще одна биопсия костного мозга.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Участники, ранее проходившие терапию CAR T-клетками.
• Участники, получившие живую аттенуированную вакцину или вакцину на основе вирусного вектора за последние 60 дней до ритуксимаба перед лейкаферезом. Участники, которые планируют получить живую аттенуированную вакцину или вакцину на основе вирусного вектора в течение первых 100 дней после инфузии CAR Т-клеток.
• Участники, которым требуется срочная терапия из-за опухолевых массовых эффектов или компрессии спинного мозга.
• Участники с активной гемолитической анемией.
• Текущая/активная ВИЧ-инфекция, определяемая серопозитивностью к антителам к ВИЧ.
• Участники со вторым злокачественным новообразованием в дополнение к ХЛЛ не имеют права участвовать в программе, если второе злокачественное новообразование потребовало хирургического вмешательства, лучевой или химиотерапии или других методов лечения в течение последних 3 лет или не находится в полной ремиссии. Исключением являются случаи, когда за последние 3 года у участников могла быть успешная резекция неметастатического базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, а также участники могли получать гормональную терапию по поводу полностью удаленного рака молочной железы.
• Положительный тест на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в сыворотке или моче у женщин детородного возраста (WOCBP), выполненный во время скрининга.
• Активные неконтролируемые системные инфекции (определяемые как инфекции, вызывающие лихорадку в течение 48 часов с даты запланированного протокольного начала ритуксимаба или химиотерапии, а также инфекции, требующие внутривенного введения антибиотиков, если внутривенные антибиотики вводились в течение менее 72 часов на момент протокольного начала ритуксимаба или химиотерапии). Должны быть объективные доказательства инфекции, включая, помимо прочего, положительный результат посева крови, мочи или мокроты, положительный результат мазка из носа или анализа крови на вирусную инфекцию или появление инфильтратов при визуализации легких.
• Активные нарушения свертываемости крови или другие серьезные неконтролируемые заболевания сердечно-сосудистой, респираторной, эндокринной, почечной, желудочно-кишечной, мочеполовой или иммунной систем, инфаркт миокарда в анамнезе, желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков в анамнезе, активные сердечные аритмии (разрешившаяся фибрилляция предсердий, не поддающаяся лечению). с антикоагулянтами разрешено.), активная обструктивная или рестриктивная болезнь легких, активные аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит. К ним относятся неконтролируемые интеркуррентные заболевания, манифестирующие электролитными нарушениями или по биохимическим данным.
• Серьезные неврологические расстройства, включая эпилептические припадки в анамнезе во взрослом возрасте, которые не полностью и окончательно не решены и не требуют текущего лечения.
• Любая форма первичного иммунодефицита (например, тяжелый комбинированный иммунодефицит).
• Предварительная аллогенная трансплантация стволовых клеток
• Системная терапия кортикостероидными стероидами в любой дозе, превышающей 5 мг/день или более преднизолона или его эквивалента, не допускается в течение 14 дней до приема первой дозы ритуксимаба. Разрешены кортикостероидные кремы, мази и глазные капли.
• Участники, получающие системную антикоагулянтную терапию, кроме аспирина.
• В анамнезе тяжелая реакция гиперчувствительности немедленного типа на любой из агентов, использованных в этом исследовании, включая гиперчувствительность к аминогликозидным антибиотикам, которые могут использоваться в средах для культивирования клеток.
• Активные метастазы в центральную нервную систему/мозг или злокачественное новообразование спинномозговой жидкости.
• Препараты-ингибиторы контрольных точек, такие как пембролизумаб или ниволумаб или другие антитела, нацеленные на PD-1 или PDL-1, в течение 180 дней с момента включения в протокол. Это связано с возможным воздействием терапии ингибиторами контрольных точек на Т-клетки участника.
• Известно активное злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• В анамнезе аллергия на изучаемые компоненты препарата.
• Синдром активного лизиса опухоли по показателям сывороточной мочевой кислоты, ЛДГ, кальция и фосфора.
• Активный рабдомиолиз, оцениваемый по повышенному уровню КФК, и острому изменению функции почек, отражаемому увеличением креатинина и азота мочевины крови (АМК).
• Активный диабетический кетоацидоз или гиперосмолярное гипергликемическое состояние, оцениваемое по уровню глюкозы в сыворотке. Мочу проверят на кетоны, если при скрининге уровень глюкозы в сыворотке превышает 350 мг/дл.