Imunoterapie T-buněk s chimérickým antigenním receptorem anti-CD19 pro chronickou lymfocytární leukémii (CLL)

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Kritéria malignity

  • Histologicky potvrzení účastníci s CLL nebo SLL budou způsobilí.
  • Průkaz exprese CD19 na CLL/SLL, jak bylo hodnoceno patologickou sekcí NCI Laboratory of Pathology nebo NIH Department of Laboratory Medicine Hematopathology.
  • Exprese CD19 musí být jednotná, což znamená, že nejsou pozorovány žádné populace jasně CD19-negativních buněk CLL/SLL.
  • Účastníci musí mít předchozí systémovou terapii. Poslední dávka systémové léčby (včetně kortikosteroidů) musí být alespoň 14 dní před první dávkou rituximabu.
  • U účastníků, kteří dostali protilátky cílené na CD19, musí mezi terapií protilátkami cílenými na CD19 a infuzí CAR T-buněk uplynout alespoň šedesát dní.
  • Účastníci museli absolvovat alespoň dva předchozí léčebné režimy, z nichž alespoň jeden musel obsahovat inhibitor Brutonovy tyrozinkinázy (BTK). Účastníci, kteří užívali inhibitor BTK, ale přestali kvůli intoleranci, jsou potenciálně způsobilí.

  • Všichni účastníci musí mít měřitelnou malignitu definovanou alespoň jedním z níže uvedených kritérií.

    • Pokud není detekováno postižení kostní dřeně nebo krve malignitou, je vyžadována přítomnost hmot CLL nebo SLL, které jsou měřitelné (nejméně 1,5 cm v největším průměru) pomocí CT skenu. Všechny hmoty musí být menší nebo rovné 10,0 cm v největším průměru.
    • U CLL s postižením pouze kostní dřeně a/nebo krve není nutná žádná hmota, ale pokud hmota není přítomna, musí být malignita kostní dřeně a/nebo krevní malignita detekovatelná průtokovou cytometrií. Pro zařazení do studie je dostatečná jakákoli hladina CLL detekovatelná průtokovou cytometrií.

• Další kritéria zařazení:

  • Věk >= 18 let.
  • Stav výkonnosti (ECOG) 0-1.

  • Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

    • ANC >= 1 000/mcL bez podpory filgrastimu nebo jiných růstových faktorů během 10 dnů před registrací
    • krevních destiček >= 50 000/mcL bez transfuzní podpory
    • hemoglobin >= 8 g/dl
    • celkový bilirubin <= 2,0 mg/dl
    • ALT nebo AST Sérové ​​ALT a AST menší nebo rovné 3násobku horní hranice ústavní normy, pokud není prokázáno postižení jater maligním onemocněním. Pokud je detekováno postižení jater malignitou, ALT a AST musí být nižší nebo rovna 5násobku horní hranice normálu
    • Sérový kreatinin Hladiny kreatininu v séru < 1,5 x institucionální ULN. Účastníci se sérovým kreatininem >= 1,5 x institucionální ULN se mohou zúčastnit, pokud je eGFR sérového kreatininu >=50 ml/min/1,73 m^2 do roku 2021 rovnice CKD-EPI.

ALT (SGPT) = alaninaminotransferáza (sérová glutamát-pyruvtransamináza);

AST (SGOT) = aspartátaminotransferáza (sérová glutamátová oxalooctová transamináza); GFR = rychlost glomerulární filtrace; ULN=horní hranice normálu.

Clearance kreatininu (CrCl) nebo eGFR by se měly vypočítat podle institucionálního standardu.

• B buňky musí tvořit méně než 90 % krevních lymfocytů na fenotypovém profilu lymfocytů TBNK v době zařazení.
• Saturace vzduchu v místnosti kyslíkem 92 % nebo vyšší
• Účastníci, kteří mohou otěhotnět nebo být otcem dítěte, musí být ochotni praktikovat abstinenci nebo vysoce účinnou antikoncepci od okamžiku zařazení do této studie a po dobu 12 měsíců po obdržení protokolární léčby, nebo do doby, kdy již nejsou CAR T buňky detekovatelné v krvi , podle toho, co nastane později.
• Účastníci musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka po dobu 12 měsíců po obdržení protokolární léčby, nebo dokud CAR T buňky již nebudou detekovatelné v krvi, podle toho, co nastane později.
• Účastníci, kteří kojí, musí být ochotni přestat kojit od okamžiku zařazení do studie do 6 měsíců po léčbě nebo do doby, kdy již CAR T buňky nebudou detekovatelné v krvi, podle toho, co nastane později.
• Účastníci musí mít negativní krevní PCR test na DNA hepatitidy B. Pokud není k dispozici testování DNA hepatitidy B (PCR), účastníci musí mít negativní test na povrchový antigen hepatitidy B a negativní test na jádrové protilátky proti hepatitidě B.
• Účastníci musí mít negativní krevní PCR test na RNA hepatitidy C. Pouze pokud není včas k dispozici PCR na hepatitidu C, musí mít účastníci negativní test na protilátky proti hepatitidě C.
• Srdeční ejekční frakce větší nebo rovna 50 % podle echokardiografie a žádný důkaz hemodynamicky významného perikardiálního výpotku, jak bylo stanoveno echokardiogramem během 30 dnů před zahájením léčby.
• Všichni účastníci musí být schopni porozumět a být ochotni podepsat písemný informovaný souhlas.
• Všichni účastníci musí být ochotni během studie podstoupit povinné biopsie. Před chemoterapií a infuzí CAR T-buněk bude vyžadována biopsie kostní dřeně. Další biopsie kostní dřeně bude nutná přibližně 14 dní po infuzi T-buněk CAR.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí terapii T-buňkami CAR.
• Účastníci, kteří měli živou oslabenou vakcínu nebo vakcínu založenou na virovém vektoru v posledních 60 dnech před rituximabem před leukaferézou. Účastníci, kteří plánují obdržet živou oslabenou vakcínu nebo vakcínu na bázi virového vektoru během prvních 100 dnů po infuzi T-buněk CAR.
• Účastníci, kteří vyžadují urgentní léčbu kvůli účinkům nádorové hmoty nebo kompresi míchy.
• Účastníci, kteří mají aktivní hemolytickou anémii.
• Současná/aktivní infekce HIV, měřeno séropozitivitou na protilátky proti HIV.
• Účastníci s druhými malignitami kromě jejich CLL nejsou způsobilí, pokud druhá malignita vyžadovala léčbu chirurgickou, radiační nebo chemoterapií nebo jinou terapií během posledních 3 let nebo není v úplné remisi. Výjimkou je, že v posledních 3 letech mohli účastníci mít úspěšnou resekci nemetastatického bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže a účastníci mohli dostávat hormonální terapii pro plně resekovaný karcinom prsu.
• Pozitivní beta lidský choriový gonadotropin (Beta-HCG) sérový nebo močový těhotenský test u žen ve fertilním věku (WOCBP) provedený při screeningu.
• Aktivní nekontrolované systémové infekce (definované jako infekce způsobující horečky do 48 hodin od data plánovaného zahájení protokolového rituximabu nebo chemoterapie a infekce vyžadující intravenózní antibiotika, pokud byla intravenózní antibiotika podávána po dobu kratší než 72 hodin v době protokolárního rituximabu nebo zahájení chemoterapie). Musí existovat objektivní důkazy infekce, včetně, ale bez omezení na, pozitivní kultivace krve, moči nebo sputa, pozitivního výtěru z nosu nebo krevního testu na virovou infekci nebo výskytu infiltrátů při zobrazení plic.
• Aktivní koagulační poruchy nebo jiná závažná nekontrolovaná zdravotní onemocnění kardiovaskulárního, respiračního, endokrinního, renálního, gastrointestinálního, urogenitálního nebo imunitního systému, infarkt myokardu v anamnéze, komorová tachykardie nebo ventrikulární fibrilace v anamnéze, aktivní srdeční arytmie (vyřešená neléčená fibrilace síní s antikoagulancii je povoleno). aktivní obstrukční nebo restriktivní plicní onemocnění, aktivní autoimunitní onemocnění, jako je revmatoidní artritida. Mezi ně patří nekontrolovaná interkurentní onemocnění projevující se jako poruchy elektrolytů nebo jak bylo stanoveno chemií.
• Významné neurologické poruchy, včetně záchvatové poruchy v anamnéze v dospělosti, které nejsou zcela a trvale vyřešeny a nevyžadují současnou léčbu.
• Jakákoli forma primární imunodeficience (jako je těžká kombinovaná imunodeficience).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk
• Systémová léčba kortikosteroidy v jakékoli dávce vyšší než 5 mg/den nebo více prednisonu nebo ekvivalentu není povolena během 14 dnů před první dávkou rituximabu. Kortikosteroidní krémy, masti a oční kapky jsou povoleny.
• Účastníci na systémové antikoagulační léčbě kromě aspirinu.
• Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce v anamnéze na kteroukoli z látek použitých v této studii, včetně přecitlivělosti na aminoglykosidová antibiotika, která mohou být použita v kultivačním médiu pro buňky.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému/mozku nebo malignita mozkomíšního moku.
• Inhibitory kontrolních bodů, jako je pembrolizumab nebo nivolumab nebo jiné protilátky zacílené na PD-1 nebo PDL-1 do 180 dnů od zařazení do protokolu. Je to kvůli možným účinkům, které by mohla mít terapie inhibitorem kontrolních bodů na T buňky účastníka.
• Známé aktivní zneužívání alkoholu nebo drog.
• Historie alergie na složky studovaného léku.
• Syndrom aktivního rozpadu nádoru hodnocený pomocí sérové ​​kyseliny močové, LDH, vápníku a fosforu.
• Aktivní rhabdomyolýza hodnocená zvýšenou CK a akutní změnou renálních funkcí, jak se odráží ve zvýšené hladině kreatininu a dusíku močoviny v krvi (BUN).
• Aktivní diabetická ketoacidóza nebo hyperosmolární hyperglykemický stav, jak je hodnoceno pomocí sérové ​​glukózy. Moč bude testována na ketony, pokud je při screeningu hladina glukózy v séru vyšší než 350 mg/dl.