Inmunoterapia de células T con receptor de antígeno quimérico anti-CD19 para la leucemia linfocítica crónica (LLC)

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Criterios de malignidad

  • Serán elegibles los participantes confirmados histológicamente con CLL o SLL.
  • Demostración de la expresión de CD19 en CLL/SLL, según la evaluación del Laboratorio de Patología del NCI o la sección de Hematopatología del Departamento de Medicina de Laboratorio de los NIH.
  • La expresión de CD19 debe ser uniforme, lo que significa que no se observan poblaciones de células CLL/SLL claramente negativas para CD19.
  • Los participantes deben haber recibido terapia sistémica previa. La última dosis de terapia sistémica (incluidos los corticosteroides) debe ser al menos 14 días antes de la primera dosis de rituximab.
  • Para los participantes que hayan recibido anticuerpos dirigidos a CD19, deben transcurrir al menos sesenta días entre la terapia con anticuerpos dirigidos a CD19 y la infusión de células T con CAR.
  • Los participantes deben haber recibido al menos dos regímenes de tratamiento previos, al menos uno de los cuales debe haber contenido un inhibidor de la tirosina quinasa (BTK) de Bruton. Los participantes que tomaron un inhibidor de BTK pero lo dejaron debido a intolerancia son potencialmente elegibles.

  • Todos los participantes deben tener una malignidad mensurable según lo definido por al menos uno de los criterios a continuación.

    • Se requiere la presencia de masas de CLL o SLL que sean mensurables (mínimo 1,5 cm en su diámetro mayor) mediante tomografía computarizada a menos que se detecte afectación de la médula ósea o de la sangre con malignidad. Todas las masas deben ser menores o iguales a 10,0 cm en el diámetro mayor.
    • Para la LLC que afecta únicamente a la médula ósea y/o la sangre, no se necesita masa, pero si no hay masa, la neoplasia maligna de la médula ósea y/o la sangre debe ser detectable mediante citometría de flujo. Cualquier nivel de CLL detectable mediante citometría de flujo es suficiente para la inscripción.

• Otros criterios de inclusión:

  • Edad >= 18 años.
  • Estado funcional (ECOG) 0-1.

  • Los participantes deben tener una función adecuada de órganos y médula tal como se define a continuación:

    • RAN >= 1000/mcL sin el apoyo de filgrastim u otros factores de crecimiento en los 10 días previos a la inscripción
    • plaquetas >= 50.000/mcL sin soporte transfusional
    • hemoglobina >= 8 g/dL
    • Bilirrubina total <= 2,0 mg/dL
    • ALT o AST ALT y AST séricos menores o iguales a 3 veces el límite superior del normal institucional a menos que se demuestre afectación hepática por malignidad. Si se detecta afectación hepática con malignidad, ALT y AST deben ser menores o iguales a 5 veces el límite superior de lo normal.
    • Creatinina sérica Niveles de creatinina sérica <1,5 X LSN institucional. Los participantes con creatinina sérica >= 1,5 X LSN institucional pueden participar si la creatinina sérica eGFR es >=50 ml/min/1,73 m^2 para 2021 Ecuación CKD-EPI.

ALT (SGPT) = alanina aminotransferasa (transaminasa glutámico pirúvica sérica);

AST (SGOT) = aspartato aminotransferasa (transaminasa glutámico oxalacética sérica); TFG=tasa de filtración glomerular; LSN = límite superior de lo normal.

El aclaramiento de creatinina (CrCl) o la TFGe deben calcularse según el estándar institucional.

• Las células B deben constituir menos del 90% de los linfocitos sanguíneos en un perfil de fenotipado de linfocitos TBNK en el momento de la inscripción.
• Saturación de oxígeno en el aire ambiente del 92% o más.
• Los participantes en edad fértil o paternal deben estar dispuestos a practicar la abstinencia o un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la inscripción en este estudio y durante 12 meses después de recibir el tratamiento del protocolo, o hasta que las células CAR T ya no sean detectables en la sangre. , lo que ocurra más tarde.
• Los participantes deben aceptar no donar óvulos durante 12 meses después de recibir el tratamiento del protocolo, o hasta que las células T con CAR ya no sean detectables en la sangre, lo que ocurra más tarde.
• Las participantes que están amamantando deben estar dispuestas a dejar de amamantar desde el momento de la inscripción hasta 6 meses después de recibir el tratamiento, o hasta que las células T con CAR ya no sean detectables en la sangre, lo que ocurra más tarde.
• Los participantes deben tener una prueba de PCR en sangre negativa para el ADN de la hepatitis B. Si la prueba de ADN (PCR) de la hepatitis B no está disponible, los participantes deben tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B negativa y una prueba de anticuerpos central de hepatitis B negativa.
• Los participantes deben tener una prueba de PCR en sangre negativa para el ARN de la hepatitis C. Solo si la prueba PCR de hepatitis C no está disponible de manera oportuna, los participantes deben tener una prueba de anticuerpos contra la hepatitis C negativa.
• Fracción de eyección cardíaca mayor o igual al 50% mediante ecocardiografía y sin evidencia de derrame pericárdico hemodinámicamente significativo según lo determinado por un ecocardiograma dentro de los 30 días anteriores al inicio del tratamiento.
• Todos los participantes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.
• Todos los participantes deben estar dispuestos a someterse a biopsias obligatorias durante el estudio. Se requerirá una biopsia de médula ósea antes de la quimioterapia y la infusión de células T con CAR. Se requerirá otra biopsia de médula ósea aproximadamente 14 días después de la infusión de células T con CAR.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que hayan recibido terapia previa con células T con CAR.
• Participantes que hayan recibido una vacuna viva atenuada o basada en vectores virales en los últimos 60 días antes del rituximab previo a la leucoféresis. Participantes que planean recibir una vacuna viva atenuada o basada en vectores virales dentro de los primeros 100 días después de la infusión de células T con CAR.
• Participantes que requieran terapia urgente debido a efectos de masa tumoral o compresión de la médula espinal.
• Participantes que tengan anemia hemolítica activa.
• Infección por VIH actual/activa, medida por la seropositividad para anticuerpos contra el VIH.
• Los participantes con segundas neoplasias malignas además de su CLL no son elegibles si la segunda neoplasia maligna ha requerido tratamiento con cirugía, radiación o quimioterapia u otras terapias en los últimos 3 años o no está en remisión completa. Las excepciones son que, en los últimos 3 años, los participantes pueden haber tenido una resección exitosa de un carcinoma de piel de células basales o de células escamosas no metastásico, y los participantes pueden haber recibido terapia hormonal para el cáncer de mama completamente resecado.
• Prueba de embarazo en orina o suero de gonadotropina coriónica humana beta positiva (Beta-HCG) en mujeres en edad fértil (WOCBP) realizada en el momento de la selección.
• Infecciones sistémicas activas no controladas (definidas como infecciones que causan fiebre dentro de las 48 horas posteriores a la fecha de inicio del protocolo planificado con rituximab o quimioterapia e infecciones que requieren antibióticos intravenosos cuando se han administrado antibióticos intravenosos durante menos de 72 horas en el momento del inicio del protocolo con rituximab o quimioterapia). Debe haber evidencia objetiva de infección, que incluye, entre otros, un cultivo de sangre, orina o esputo positivo, un hisopo nasal o un análisis de sangre positivo para detectar una infección viral o la aparición de infiltrados en las imágenes del pulmón.
• Trastornos activos de la coagulación u otras enfermedades médicas importantes no controladas del sistema cardiovascular, respiratorio, endocrino, renal, gastrointestinal, genitourinario o inmunológico, antecedentes de infarto de miocardio, antecedentes de taquicardia ventricular o fibrilación ventricular, arritmias cardíacas activas (fibrilación auricular resuelta que no se trata con anticoagulantes está permitido.), enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva activa, enfermedades autoinmunes activas como la artritis reumatoide. Estas incluyen enfermedades intercurrentes incontroladas que se manifiestan como trastornos electrolíticos o según lo evaluado por pruebas químicas.
• Trastornos neurológicos importantes, incluidos antecedentes de un trastorno convulsivo en la edad adulta, que no se resuelven completa y permanentemente y que no requieren tratamiento actual.
• Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave).
• Alotrasplante previo de células madre
• La terapia con corticosteroides sistémicos con esteroides de cualquier dosis superior a 5 mg/día o más de prednisona o equivalente no está permitida dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de rituximab. Se permiten cremas, ungüentos y colirios con corticosteroides.
• Participantes en tratamiento anticoagulante sistémico excepto aspirina.
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad inmediata grave a cualquiera de los agentes utilizados en este estudio, incluida la hipersensibilidad a los antibióticos aminoglucósidos, que pueden usarse en los medios de cultivo celular.
• Metástasis activas en el sistema nervioso central/cerebro o neoplasia maligna del líquido cefalorraquídeo.
• Medicamentos inhibidores de puntos de control como pembrolizumab o nivolumab u otros anticuerpos dirigidos a PD-1 o PDL-1 dentro de los 180 días posteriores a la inscripción en el protocolo. Esto se debe a los posibles efectos que la terapia con inhibidores de puntos de control podría tener en las células T del participante.
• Abuso activo conocido de alcohol o drogas.
• Historia de alergia a los componentes del fármaco en estudio.
• Síndrome de lisis tumoral activa evaluado por ácido úrico, LDH, calcio y fósforo séricos.
• Rabdomiólisis activa evaluada por CK elevada y cambio agudo en la función renal reflejado por un aumento de creatinina y nitrógeno ureico en sangre (BUN).
• Cetoacidosis diabética activa o estado hiperosmolar hiperglucémico, según lo evaluado por la glucosa sérica. Se analizarán las cetonas en la orina si la glucosa sérica es superior a 350 mg/dl en el momento de la selección.