Imunoterapia de células T receptor de antígeno quimérico anti-CD19 para leucemia linfocítica crônica (LLC)

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Critérios de malignidade

  • Participantes confirmados histologicamente com CLL ou SLL serão elegíveis.
  • Demonstração da expressão de CD19 em CLL/SLL, conforme avaliado pelo Laboratório de Patologia do NCI ou pela seção de Hematopatologia do Departamento de Medicina Laboratorial do NIH.
  • A expressão de CD19 deve ser uniforme, o que significa que não são observadas populações de células CLL/SLL claramente negativas para CD19.
  • Os participantes devem ter recebido terapia sistêmica anterior. A última dose da terapia sistêmica (incluindo corticosteroides) deve ser pelo menos 14 dias antes da primeira dose de rituximabe.
  • Para os participantes que receberam anticorpos direcionados ao CD19, devem decorrer pelo menos sessenta dias entre a terapia com anticorpos direcionados ao CD19 e a infusão de células T CAR.
  • Os participantes devem ter recebido pelo menos dois regimes de tratamento anteriores, pelo menos um dos quais deve conter um inibidor da tirosina quinase de Bruton (BTK). Os participantes que tomaram um inibidor de BTK, mas pararam devido à intolerância são potencialmente elegíveis.

  • Todos os participantes devem ter malignidade mensurável, conforme definido por pelo menos um dos critérios abaixo.

    • A presença de massas LLC ou SLL mensuráveis ​​(mínimo 1,5 cm no maior diâmetro) por tomografia computadorizada é necessária, a menos que seja detectado envolvimento de medula óssea ou sangue com malignidade. Todas as massas deverão ser menores ou iguais a 10,0 cm no maior diâmetro.
    • Para LLC com envolvimento apenas da medula óssea e/ou do sangue, nenhuma massa é necessária, mas se não houver massa, a malignidade da medula óssea e/ou do sangue deve ser detectável por citometria de fluxo. Qualquer nível de LLC detectável por citometria de fluxo é suficiente para inscrição.

• Outros critérios de inclusão:

  • Idade >= 18 anos.
  • Status de desempenho (ECOG) 0-1.

  • Os participantes devem ter função adequada de órgãos e medula, conforme definido abaixo:

    • CAN >= 1.000/mcL sem o apoio de filgrastim ou outros fatores de crescimento nos 10 dias anteriores à inscrição
    • plaquetas >= 50.000/mcL sem suporte transfusional
    • hemoglobina >= 8 g/dL
    • bilirrubina total <= 2,0 mg/dL
    • ALT ou AST ALT e AST séricas menor ou igual a 3 vezes o limite superior do normal institucional, a menos que seja demonstrado envolvimento hepático por malignidade. Se for detectado envolvimento hepático com malignidade, ALT e AST devem ser menores ou iguais a 5 vezes o limite superior do normal
    • Creatinina sérica Níveis de creatinina sérica < 1,5 X LSN institucional. Participantes com creatinina sérica >= 1,5 X LSN institucional podem participar se a TFGe de creatinina sérica for >=50 mL/min/1,73m^2 pela equação CKD-EPI de 2021.

ALT (SGPT)=alanina aminotransferase (transaminase glutâmico pirúvica sérica);

AST (SGOT)=aspartato aminotransferase (transaminase glutâmica oxaloacética sérica); TFG=taxa de filtração glomerular; LSN=limite superior do normal.

A depuração de creatinina (CrCl) ou TFGe deve ser calculada de acordo com o padrão institucional.

• As células B devem representar menos de 90% dos linfócitos sanguíneos em um perfil de fenotipagem de linfócitos TBNK no momento da inscrição.
• Saturação de oxigênio no ar ambiente de 92% ou mais
• Os participantes com potencial para engravidar ou paternidade devem estar dispostos a praticar abstinência ou contracepção altamente eficaz desde o momento da inscrição neste estudo e por 12 meses após receber o tratamento do protocolo, ou até que as células T CAR não sejam mais detectáveis ​​no sangue , o que ocorrer depois.
• Os participantes devem concordar em não doar óvulos por 12 meses após receberem o protocolo de tratamento, ou até que as células T CAR não sejam mais detectáveis ​​no sangue, o que ocorrer depois.
• Os participantes que estão amamentando devem estar dispostos a interromper a amamentação desde o momento da inscrição até 6 meses após receberem o tratamento, ou até que as células T CAR não sejam mais detectáveis ​​no sangue, o que ocorrer depois.
• Os participantes devem ter um teste PCR de sangue negativo para DNA da hepatite B. Se o teste de DNA da hepatite B (PCR) não estiver disponível, os participantes devem ter um antígeno de superfície da hepatite B negativo e um teste de anticorpos do núcleo da hepatite B negativo.
• Os participantes devem ter um teste PCR de sangue negativo para RNA da hepatite C. Somente se o teste PCR da hepatite C não estiver disponível em tempo hábil, os participantes deverão ter um teste de anticorpos da hepatite C negativo.
• Fração de ejeção cardíaca maior ou igual a 50% pela ecocardiografia e nenhuma evidência de derrame pericárdico hemodinamicamente significativo, conforme determinado por um ecocardiograma nos 30 dias anteriores ao início do tratamento.
• Todos os participantes devem ter capacidade de compreensão e vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
• Todos os participantes devem estar dispostos a se submeter a biópsias obrigatórias durante o estudo. Uma biópsia da medula óssea será necessária antes da quimioterapia e da infusão de células T CAR. Outra biópsia da medula óssea será necessária aproximadamente 14 dias após a infusão de células T CAR.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Participantes que tiveram terapia anterior com células T CAR.
• Participantes que receberam uma vacina viva atenuada ou baseada em vetor viral nos últimos 60 dias antes da pré-leucaferese rituximabe. Participantes que planejam receber uma vacina viva atenuada ou baseada em vetor viral nos primeiros 100 dias após a infusão de células T CAR.
• Participantes que necessitam de terapia urgente devido a efeitos de massa tumoral ou compressão da medula espinhal.
• Participantes que apresentam anemia hemolítica ativa.
• Infecção por HIV atual/ativa, medida pela soropositividade para anticorpos contra HIV.
• Os participantes com segundas malignidades além de sua LLC não são elegíveis se a segunda malignidade tiver requerido tratamento com cirurgia, radiação ou quimioterapia, ou outras terapias nos últimos 3 anos ou não estiver em remissão completa. As exceções são que, nos últimos 3 anos, os participantes podem ter tido ressecção bem-sucedida de carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático da pele, e os participantes podem ter recebido terapia hormonal para câncer de mama totalmente ressecado.
• Beta positivo teste de gravidez de soro ou urina de gonadotrofina coriônica humana (Beta-HCG) em mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) realizado na triagem.
• Infecções sistêmicas ativas não controladas (definidas como infecções que causam febre dentro de 48 horas a partir da data do protocolo planejado de rituximabe ou início da quimioterapia e infecções que requerem antibióticos intravenosos quando os antibióticos intravenosos foram administrados por menos de 72 horas no momento do protocolo rituximabe ou início da quimioterapia). Deve haver evidência objetiva de infecção, incluindo, mas não se limitando a, cultura positiva de sangue, urina ou escarro, esfregaço nasal ou exame de sangue positivo para infecção viral, ou aparecimento de infiltrados na imagem do pulmão.
• Distúrbios de coagulação ativa ou outras doenças médicas importantes não controladas do sistema cardiovascular, respiratório, endócrino, renal, gastrointestinal, geniturinário ou imunológico, história de infarto do miocárdio, história de taquicardia ventricular ou fibrilação ventricular, arritmias cardíacas ativas (fibrilação atrial resolvida que não é tratada com anticoagulantes é permitido.), doença pulmonar obstrutiva ou restritiva ativa, doenças autoimunes ativas, como artrite reumatóide. Estas incluem doenças intercorrentes não controladas que se manifestam como distúrbios eletrolíticos ou avaliadas por exames químicos.
• Distúrbios neurológicos significativos, incluindo história de distúrbio convulsivo na idade adulta, que não foram completa e permanentemente resolvidos e não requerem tratamento atual.
• Qualquer forma de imunodeficiência primária (como doença de imunodeficiência combinada grave).
• Transplante alogênico prévio de células-tronco
• A terapia sistêmica com corticosteróides com qualquer dose superior a 5 mg/dia ou mais de prednisona ou equivalente não é permitida nos 14 dias anteriores à primeira dose de rituximabe. Cremes, pomadas e colírios com corticosteroides são permitidos.
• Participantes em terapia anticoagulante sistêmica, exceto aspirina.
• História de reação grave de hipersensibilidade imediata a qualquer um dos agentes utilizados neste estudo, incluindo hipersensibilidade a antibióticos aminoglicosídeos, que podem ser utilizados nos meios de cultura celular.
• Metástases ativas do sistema nervoso central/cérebro ou malignidade do líquido cefalorraquidiano.
• Medicamentos inibidores de checkpoint, como pembrolizumabe ou nivolumabe ou outros anticorpos direcionados a PD-1 ou PDL-1 dentro de 180 dias após a inscrição no protocolo. Isto se deve aos possíveis efeitos que a terapia com inibidores de checkpoint poderia ter nas células T do participante.
• Abuso ativo conhecido de álcool ou drogas.
• História de alergia a componentes de medicamentos em estudo.
• Síndrome de lise tumoral ativa avaliada por ácido úrico sérico, LDH, cálcio e fósforo.
• Rabdomiólise ativa avaliada por CK elevada e alteração aguda na função renal refletida pelo aumento da creatinina e do nitrogênio ureico no sangue (BUN).
• Cetoacidose diabética ativa ou estado hiperglicêmico hiperosmolar, avaliado pela glicose sérica. A urina será testada para cetonas se a glicose sérica estiver acima de 350 mg/dL na triagem.