Sécurité et efficacité des anticorps largement neutralisants associés à la vaccination thérapeutique pour l'induction de la rémission du VIH (ACHIEV)

Inclusion/Exclusion Étape 1 Critères d'inclusion (Groupes 1 et 2 uniquement)

Les participants sont éligibles pour être inclus dans le protocole Étape 1 uniquement si tous les critères suivants sont remplis :

1. Nationalité thaïlandaise
2. Âge ≥18 et ≤60 ans
3. Peut lire et écrire le thaï
4. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit
5. Infection confirmée par le VIH-1 (test d'acide nucléique [NAT] et/ou sérologie VIH-1 positive avec charge virale VIH-1 quantitative de confirmation) et début du TAR pendant une infection aiguë
6. Traitement ininterrompu par TAR (pas d'interruption du TAR pendant ≥ 7 jours consécutifs ou plus) depuis le début du TAR, pendant ≥ 48 semaines.

7. Actuellement sous régime TAR à base d'inhibiteurs de l'intégrase (à l'exclusion des régimes injectables à action prolongée) et aucun changement récent (≤ 8 semaines avant le dépistage) du régime TAR.

   un. Il doit y avoir au moins un ARN plasmatique du VIH-1 < 50 cps/mL après le dernier changement de TAR avant le dépistage.

8. Doit être médicalement stable, comme le confirment les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux et les tests de laboratoire clinique effectués lors du dépistage, et à la discrétion de l'enquêteur.

   un. Si les résultats du panel de laboratoire de dépistage sont en dehors des plages de référence normales, le participant ne peut être inclus que si l'enquêteur juge que les anomalies ou les écarts par rapport à la normale ne sont pas cliniquement significatifs ou sont appropriés et raisonnables pour la population étudiée après discussion avec le représentant du promoteur.

9. Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

   1. Nombre de lymphocytes T CD4 ≥400 cellules/mm3
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ˃1 000/mm3
   3. Hémoglobine >11,5 g/dL
   4. Numération plaquettaire ˃150 000/mm3
   5. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation MDRD réexprimée avec le facteur racial thaïlandais ou l'équation CKD-EPI Cystatine C.
   6. Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT), alanine aminotransférase (ALT) (SGPT), phosphatase alcaline (AP) et bilirubine totale ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN)
   7. Anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif ou négatif pour l'ARN du VHC.

10. ARN du VIH-1 <50 copies/ml pendant ≥48 semaines au moment du dépistage.

    1. Aucun antécédent d’échec virologique. L'échec virologique est défini comme la présence de deux ARN VIH-1 consécutifs > 1 000 copies/mL à tout moment après avoir atteint un ARN VIH-1 < 50 copies/mL.
    2. Une seule mesure de la charge virale ≥50 mais <1 000 copies/mL, à tout moment entre l'obtention d'un taux d'ARN du VIH-1 <50 copies/mL et > 48 semaines après le dépistage, est autorisée à condition qu'elle soit encadrée par des charges virales <50 copies/mL.
    3. Une seule mesure de la charge virale ≥ 50 mais < 200 copies/mL, dans les 48 semaines suivant le dépistage, est autorisée à condition que chacune soit encadrée par des charges virales < 50 copies/mL avant le dépistage.
11. Test de sensibilité démontrant l'absence de détection de virus résistants au VRC07-523LS ou au PGDM1400LS.
12. Pour les personnes en âge de procréer, test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage.
13. Les personnes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tomber enceintes et d'utiliser deux méthodes de contraception si elles se livrent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse.
14. Les participants se livrant à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse chez le partenaire et qui sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif pour éviter une grossesse chez un conjoint ou un partenaire en âge de procréer et pour éviter de transmettre le VIH à un partenaire non infecté. Un préservatif doit être utilisé à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à la suppression virale à l'étape 4, selon la première éventualité.
15. Volonté de s'abstenir de rapports sexuels ou d'utiliser un préservatif, ou le(s) partenaire(s) utilisant systématiquement une prophylaxie pré-exposition pendant l'ATI et jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit inférieur à la limite de détection après la reprise du TAR avec tous les partenaires non infectés par le VIH ou dont le statut sérologique est inconnu. .
16. Réussit le test de compréhension (section 8.4 du protocole)
17. Disposé à interrompre et à redémarrer le TAR selon le calendrier des études
18. Disposé à participer et à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole pendant la durée des visites d'étude et du suivi. Critères d'exclusion de l'étape 1 (groupes 1 et 2 uniquement)

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude :

1. Poids <50 kg ou > 115 kg
2. Présence de l'allèle HLA B*57:01 associé au contrôle viral.
3. Toute personne présentant une contre-indication aux injections intramusculaires, à la pose de lignes intraveineuses et aux prises de sang
4. Maladie aiguë ou grave nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation dans les 90 jours précédant l'entrée.
5. Toute condition médicale aiguë ou chronique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation, y compris les troubles cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, génito-urinaires, hématologiques, de coagulation, immunologiques, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation ( par exemple, antécédents de troubles épileptiques, de maladies cardiovasculaires, de troubles de la coagulation/hémorragie, de maladies auto-immunes, de tumeurs malignes, d'asthme mal contrôlé, de tuberculose active ou d'autres infections systémiques, etc.).
6. Infection active ou chronique par le virus de l'hépatite B (AgHBs détectable, ADN du VHB ou les deux)
7. Traitement contre le VHC ou ARN du VHC> LOD au cours des 6 mois précédents
8. Réception d'un vaccin sous licence ou avec autorisation d'utilisation d'urgence dans les 4 semaines précédant la sélection de l'étude ou projet de recevoir des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines ou tout autre vaccin sous licence ou avec autorisation d'utilisation d'urgence dans les 2 semaines précédant ou 2 semaines après l'un des produits expérimentaux de l'étude administrations.
9. Prévoit de recevoir un vaccin homologué ou avec autorisation d'utilisation d'urgence à vecteur MVA (c'est-à-dire le vaccin contre la variole ou le vaccin Mpox) dans les 12 semaines précédant ou 2 semaines après l'une des deux administrations du vaccin MVA.tHIVconsv4 de l'étude.
10. Réception d'un agent d'étude expérimental dans les 12 mois précédant la sélection de l'étude Remarque : Réception d'un vaccin homologué en tant qu'agent expérimental pour une indication non conforme n'est pas exclusif, sous réserve de la discrétion de l'investigateur et des délais indiqués dans l'exclusion n° 8.
11. Réception antérieure d'un traitement par immunoglobulines (IgG) Remarque : les personnes ayant reçu des IgG comme traitement prophylactique (par exemple, pour l'exposition au VHB ou à la rage) > 12 mois avant le dépistage ne seront pas exclus.
12. Réception antérieure d'un anticorps monoclonal humanisé ou humain, qu'il soit autorisé ou expérimental. Remarque : les personnes ayant reçu un anticorps monoclonal pour la prévention et/ou le traitement du SRAS-CoV-2/COVID-19 > 12 mois avant le dépistage ne seront pas exclus.
13. Participation antérieure à une étude sur un vaccin candidat contre le VIH ou à une prophylaxie immunitaire contre l'infection par le VIH-1 avec réception confirmée du produit actif ou avec réception inconnue du produit actif par rapport à un placebo (c.-à-d. reste aveugle à ce qui a été réellement reçu).
14. Antécédents d'utilisation de médicaments immunomodulateurs dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, y compris des corticostéroïdes systémiques (> 14 jours), des immunosuppresseurs, des médicaments anticancéreux, des interleukines, des interférons systémiques, une chimiothérapie systémique ou d'autres médicaments qui, selon l'investigateur du site, pourraient avoir un effet immunomodulateur. effet Remarque : Les corticostéroïdes topiques ou inhalés ne sont pas interdits.
15. Allergie connue ou antécédents d'anaphylaxie ou autres effets indésirables graves aux vaccins, aux produits vaccinaux, à la néomycine, à la streptomycine, à la gentamicine ou aux ovoproduits
16. Antécédents de réaction allergique sévère avec urticaire généralisée, angio-œdème ou anaphylaxie au cours des 2 années précédant l'inscription
17. Antécédents d'urticaire chronique nécessitant un traitement quotidien ou antécédents d'eczéma chronique ou récurrent et/ou de dermatite atopique
18. Histoire de la splénectomie
19. Enceinte, allaitante ou envisageant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude
20. Maladie psychiatrique majeure et/ou consommation de substances au cours des 12 derniers mois qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcheraient la participation.

Critères d'inclusion de l'étape 2 (groupe 3 uniquement)

Le groupe 3 entrera dans l'étude à l'étape 2. Les participants peuvent être inclus dans le protocole du groupe 3, étape 2 uniquement si tous les critères suivants sont remplis :

1. Nationalité thaïlandaise
2. Âge ≥18 et ≤60 ans
3. Peut lire et écrire le thaï
4. Capable et disposé à fournir un consentement éclairé écrit

5. Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage :

   1. CD4 > 200 cellules/mm3
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ˃1 000/mm3
   3. Hémoglobine >11,5 g/dL
   4. Numération plaquettaire ˃150 000/mm3
   5. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥60 mL/min/1,73 m2 en utilisant l'équation MDRD réexprimée avec le facteur racial thaïlandais ou l'équation CKD-EPI Cystatine C
   6. Aspartate aminotransférase (AST) (SGOT), Alanine aminotransférase (ALT) (SGPT), phosphatase alcaline (AP) et bilirubine totale <2 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
   7. ARN du VIH-1 > 1 000 copies/mL
   8. ARN VHC négatif
6. Pour les personnes en âge de procréer, test de grossesse négatif lors de la visite de dépistage.
7. Les personnes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tomber enceintes et d'utiliser deux méthodes de contraception si elles se livrent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse. La contraception doit être utilisée à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à la suppression virale à l'étape 4, selon la première éventualité.
8. Les participants se livrant à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse chez le partenaire et qui sont en âge de procréer doivent accepter d'utiliser un préservatif pour éviter une grossesse chez un conjoint ou un partenaire en âge de procréer et pour éviter de transmettre le VIH à un partenaire non infecté. Un préservatif doit être utilisé à partir du moment du dépistage jusqu'à la fin de l'étude ou jusqu'à la suppression virale à l'étape 4, selon la première éventualité.
9. Volonté de s'abstenir de tout rapport sexuel ou d'utiliser un préservatif, ou le ou les partenaires utilisant systématiquement une prophylaxie pré-exposition pendant l'ATI et jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit inférieur à la limite de détection après la reprise du TAR avec tous les partenaires qui ne sont pas infectés par le VIH ou statut sérologique inconnu.
10. Réussit le test de compréhension (section 8.4 du protocole)
11. Disposé à interrompre et à redémarrer le TAR selon le calendrier des études
12. Disposé à participer et à respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans ce protocole pendant la durée des visites d'étude et du suivi.

13. Souffrir d’une infection aiguë précoce par le VIH-1 telle que définie par

    1. des échantillons de sang sur au moins deux jours distincts positifs par test d'acide nucléique dans les 21 jours suivant un test d'acide nucléique VIH-1 négatif. OU
    2. par un test d'acide nucléique positif ou un EIA de 4ème génération positif dans le cadre d'un test VIH-1 EIA négatif de 2ème ou négatif de 3ème génération
14. Aucun antécédent d'utilisation de médicaments antirétroviraux pour quelque indication que ce soit au cours des 30 derniers jours

Critères d'exclusion de l'étape 2 (groupe 3 uniquement)

Les participants qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'étude pour le groupe 3 :

1. Poids <50 kg ou > 115 kg
2. Présence de l'allèle HLA B*57:01 associé au contrôle viral.
3. Toute personne présentant une contre-indication aux injections intramusculaires, à la pose de lignes intraveineuses et aux prises de sang
4. Maladie aiguë ou grave nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation dans les 90 jours précédant l'entrée.
5. Toute condition médicale aiguë ou chronique cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation, y compris les troubles cardiovasculaires, pulmonaires, hépatiques, rénaux, gastro-intestinaux, génito-urinaires, hématologiques, de coagulation, immunologiques, qui, de l'avis de l'investigateur, empêcheraient la participation ( par exemple, antécédents de troubles épileptiques, de maladies cardiovasculaires, de troubles de la coagulation/hémorragie, de maladies auto-immunes, de tumeurs malignes, d'asthme mal contrôlé, de tuberculose active ou d'autres infections systémiques, etc.).
6. Infection active ou chronique par le virus de l'hépatite B (AgHBs détectable)
7. Traitement contre le VHC ou ARN du VHC> LOD au cours des 6 mois précédents
8. Réception d'un vaccin sous licence ou avec autorisation d'utilisation d'urgence dans les 4 semaines précédant la sélection de l'étude ou projet de recevoir des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines ou tout autre vaccin sous licence ou avec autorisation d'utilisation d'urgence dans les 2 semaines précédant ou 2 semaines après l'un des produits expérimentaux de l'étude administrations.
9. Prévoit de recevoir un vaccin homologué ou avec autorisation d'utilisation d'urgence à vecteur MVA (c'est-à-dire le vaccin contre la variole ou le vaccin Mpox) dans les 12 semaines précédant ou 2 semaines après l'une des deux administrations du vaccin MVA.tHIVconsv4 de l'étude.
10. Réception d'un agent d'étude expérimental dans les 12 mois précédant la sélection de l'étude Remarque : Réception d'un vaccin homologué en tant qu'agent expérimental pour une indication non conforme n'est pas exclusif, sous réserve de la discrétion de l'investigateur et des délais indiqués dans l'exclusion n° 8.
11. Réception antérieure d'un traitement par immunoglobulines (IgG) Remarque : les personnes ayant reçu des IgG comme traitement prophylactique (c'est-à-dire pour l'exposition au VHB ou à la rage) > 12 mois avant le dépistage ne seront pas exclus.
12. Réception antérieure d'un anticorps monoclonal humanisé ou humain, qu'il soit autorisé ou expérimental. Remarque : les personnes ayant reçu un anticorps monoclonal pour la prévention et/ou le traitement du SRAS-CoV-2/COVID-19 > 12 mois avant le dépistage ne seront pas exclus.
13. Participation antérieure à une étude sur un vaccin candidat contre le VIH ou à une prophylaxie immunitaire contre l'infection par le VIH-1 avec réception confirmée du produit actif ou avec réception inconnue du produit actif par rapport à un placebo (c.-à-d. reste aveugle à ce qui a été réellement reçu).
14. Antécédents d'utilisation de médicaments immunomodulateurs dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude, y compris des corticostéroïdes systémiques (> 14 jours), des immunosuppresseurs, des médicaments anticancéreux, des interleukines, des interférons systémiques, une chimiothérapie systémique ou d'autres médicaments qui, selon l'investigateur du site, pourraient avoir un effet immunomodulateur. effet Remarque : Les corticostéroïdes topiques ou inhalés ne sont pas interdits.
15. Allergie connue ou antécédents d'anaphylaxie ou autres effets indésirables graves aux vaccins, aux produits vaccinaux, à la néomycine, à la streptomycine, à la gentamicine ou aux ovoproduits
16. Antécédents de réaction allergique sévère avec urticaire généralisée, angio-œdème ou anaphylaxie au cours des 2 années précédant l'inscription
17. Antécédents d'urticaire chronique nécessitant un traitement quotidien ou antécédents d'eczéma chronique ou récurrent et/ou de dermatite atopique
18. Histoire de la splénectomie
19. Enceinte, allaitante ou envisageant de devenir enceinte pendant son inscription à cette étude
20. Maladie psychiatrique majeure et/ou consommation de substances au cours des 12 derniers mois qui, de l'avis de l'enquêteur, empêcheraient la participation.
21. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 740 cellules/mm3
22. Syndrome rétroviral aigu sévère nécessitant une hospitalisation ou interférant avec la capacité des participants à revenir pour des visites de suivi.

Critères d'inclusion de l'étape 3 (ATI) (tous les groupes) L'étape 3 commencera après la troisième et dernière administration du vaccin (ou du placebo) (fin de l'étape 2). L'état clinique ou les tests de laboratoire des participants peuvent potentiellement changer au cours des étapes 1 et 2. Pour garantir que les participants continuent de répondre aux critères de sécurité pour passer à l'ATI, ils seront examinés (pour inclure tous les tests de laboratoire de dépistage requis) pour les critères d'inclusion de l'étape 3 lors de la visite. pour la troisième et dernière dose de vaccin/placebo (dernière visite d'étape 2) : étape 2, semaine 20 pour les groupes 1 et 2 ; Étape 2, semaine 28 pour le groupe 3.

Les participants inscrits dans tous les groupes de l'étude peuvent passer à l'étape 3 s'ils répondent à tous les critères d'inclusion suivants :

1. Réception de toutes les doses des produits de l'étude et/ou des placebos selon le protocole aux étapes 1 et 2.
2. ARN plasmatique du VIH-1 <50 copies/mL lors de la dernière visite de étape 2.
3. Nombre de lymphocytes T CD4 ≥ 400 cellules/mm3 lors de la visite de dernière étape 2. Remarque : La numération des lymphocytes T CD4 peut être répétée une fois, à condition que la répétition soit effectuée dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étape 3.
4. Aucun événement CDC de catégorie C après l'entrée à l'étude
5. Antigène de surface (AgHBs) négatif documenté du virus de l'hépatite B (VHB) lors de la visite de dernière étape 2.
6. Anticorps (anti-VHC) négatif documenté contre le virus de l'hépatite C (VHC) ou ARN du VHC négatif lors de la dernière visite de étape 2.
7. Pour les personnes en âge de procréer, test de grossesse négatif lors de la première visite d'étape 3 (étape 3, semaine 0).
8. Les personnes en âge de procréer doivent accepter de ne pas tomber enceintes et d'utiliser deux méthodes de contraception si elles se livrent à une activité sexuelle pouvant conduire à une grossesse.
9. Volonté de s'abstenir de tout rapport sexuel ou d'utiliser un préservatif, ou le ou les partenaires utilisant systématiquement une prophylaxie pré-exposition pendant l'ATI et jusqu'à ce que l'ARN plasmatique du VIH-1 soit inférieur à la limite de détection après la reprise du TAR avec tous les partenaires qui ne sont pas infectés par le VIH ou statut sérologique inconnu.
10. Volonté de participer à l'ATI jusqu'à 50 semaines.
11. Volonté de redémarrer le TAR selon les directives de l'étude.

Critères d'exclusion de l'étape 3 (ATI) (tous les groupes)

Les participants inscrits qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus du passage à l'étape 3 :

1. Échec virologique (deux ARN VIH-1 consécutifs > 1 000 copies/mL) après l'entrée dans l'étude
2. Maladie intercurrente, nouveau diagnostic médical, anomalie de laboratoire, signe ou symptôme qui, de l'avis de l'investigateur du site, exposerait le participant à un risque plus élevé de morbidité pendant l'ATI.
3. Réception de tout inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (NNRTI) dans les 60 jours précédant l'entrée à l'étape 3.
4. Réception d'un TAR à action prolongée tel que le cabotégravir à action prolongée (CAB LA) ou la rilpivirine à action prolongée (RPV LA) à tout moment après l'entrée à l'étude.
5. Défaut du participant d'assister à trois visites d'étude consécutives d'étape 1 ou d'étape 2.
6. Grossesse ou allaitement.
7. Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, nuirait au respect des exigences de l'étude.