Безопасность и эффективность применения широкого нейтрализующего антитела в сочетании с терапевтической вакцинацией для индукции ремиссии ВИЧ (ACHIEV)

Критерии включения/исключения, этап 1 (только группы 1 и 2)

Участники имеют право быть включенными в протокол Шаг 1 только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:

1. Тайский национальный
2. Возраст ≥18 и ≤60 лет
3. Умею читать и писать по-тайски
4. Возможность и желание предоставить письменное информированное согласие
5. Подтвержденная инфекция ВИЧ-1 (тест на нуклеиновую кислоту [NAT] и/или положительная серология ВИЧ-1 с подтверждающей количественной вирусной нагрузкой ВИЧ-1) и начало АРТ во время острой инфекции
6. Непрерывное лечение АРТ (без перерывов в АРТ в течение ≥7 дней подряд или дольше) с момента начала АРТ в течение ≥ 48 недель.

7. В настоящее время принимает схему АРТ на основе ингибиторов интегразы (за исключением инъекционных схем длительного действия) и не было недавних (<8 недель до скрининга) изменений в схеме АРТ.

   а. Должна быть по крайней мере одна документированная РНК ВИЧ-1 в плазме крови <50 cps/мл после последней смены АРТ перед скринингом.

8. Должен быть медицински стабильным, что подтверждается историей болезни, физическим осмотром, показателями жизнедеятельности и клиническими лабораторными исследованиями, проведенными при скрининге и по усмотрению исследователя.

   а. Если результаты скрининговой лабораторной группы выходят за пределы нормальных референтных диапазонов, участник может быть включен только в том случае, если исследователь после обсуждения с исследователем считает, что отклонения или отклонения от нормы не являются клинически значимыми или являются подходящими и разумными для исследуемой популяции. Представитель Спонсора.

9. Следующие лабораторные показатели при скрининге:

   1. Количество CD4 Т-клеток ≥400 клеток/мм3
   2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ˃1000/мм3
   3. Гемоглобин >11,5 г/дл
   4. Количество тромбоцитов ˃150 000/мм3
   5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2 используя повторно выраженное уравнение MDRD с тайским расовым фактором или уравнение CKD-EPI с цистатином C.
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT), аланинаминотрансфераза (АЛТ) (SGPT), щелочная фосфатаза (AP) и общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ULN)
   7. Отрицательный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) или отрицательный результат на РНК ВГС.

10. РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл в течение ≥48 недель при скрининге.

    1. В анамнезе вирусологической неудачи нет. Вирусологическая неудача определяется как наличие двух последовательных РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл в любое время после достижения уровня РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл.
    2. Разрешается однократное измерение вирусной нагрузки ≥50, но <1000 копий/мл в любое время от достижения РНК ВИЧ-1 <50 копий/мл до > 48 недель после скрининга, при условии, что оно включено в скобки с вирусной нагрузкой <50 копий/мл.
    3. Допускается однократное измерение вирусной нагрузки ≥50, но <200 копий/мл в течение 48 недель после скрининга при условии, что перед скринингом каждое из них будет включено в скобки с вирусной нагрузкой <50 копий/мл.
11. Тест на чувствительность, демонстрирующий отсутствие обнаружения устойчивых вирусов к VRC07-523LS или PGDM1400LS.
12. Для лиц детородного возраста отрицательный тест на беременность при скрининговом визите.
13. Лица детородного возраста должны согласиться не беременеть и использовать два метода контрацепции, если они занимаются сексуальной деятельностью, которая может привести к беременности.
14. Участники, участвующие в сексуальной активности, которая может привести к беременности у партнера и обладающие репродуктивным потенциалом, должны согласиться использовать презерватив, чтобы избежать беременности у супруга или партнера, способного к деторождению, а также во избежание передачи ВИЧ неинфицированному партнеру. Презерватив необходимо использовать с момента скрининга до окончания исследования или до подавления вируса на этапе 4, в зависимости от того, что произойдет раньше.
15. Готовность воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив, или партнер(ы) постоянно используют доконтактную профилактику во время ОТИ и до тех пор, пока уровень РНК ВИЧ-1 в плазме не станет ниже предела обнаружения после возобновления АРТ со всеми партнерами, которые не инфицированы ВИЧ или серологический статус неизвестен. .
16. Проходит тест на понимание (раздел 8.4 протокола)
17. Готов прервать и возобновить АРТ в соответствии с графиком исследования.
18. Готов участвовать и соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе, на время учебных визитов и последующего наблюдения. Критерии исключения шага 1 (только группы 1 и 2)

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования:

1. Вес <50 кг или > 115 кг
2. Наличие аллеля HLA B*57:01, связанного с вирусным контролем.
3. Любой, у кого есть противопоказания к внутримышечным инъекциям, установке внутривенных капельниц и взятию крови.
4. Острое или серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 90 дней до въезда.
5. Любое клинически значимое острое или хроническое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие, включая сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, мочеполовые, гематологические, коагуляционные, иммунологические нарушения, которые, по мнению исследователя, исключают участие ( например, судорожные расстройства в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения кровотечения/свертывания крови, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, плохо контролируемая астма, активный туберкулез или другие системные инфекции и т. д.).
6. Активная или хроническая инфекция вирусом гепатита В (определяется HBsAg, ДНК HBV или и то, и другое)
7. Лечение ВГС или РНК ВГС>LOD в течение предыдущих 6 месяцев
8. Получение лицензированной вакцины или вакцины с разрешением на экстренное использование в течение 4 недель до скрининга в рамках исследования или планирование получения живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель или любой другой лицензированной вакцины или вакцины с разрешением на экстренное использование в течение 2 недель до или через 2 недели после любого исследуемого исследуемого продукта. администрации.
9. Планируется получить лицензированную вакцину MVA-вектора или вакцину, разрешенную для экстренного использования (т. е. вакцину против оспы или Mpox) в течение 12 недель до или через 2 недели после введения любой из двух исследуемых вакцин MVA.tHIVconsv4.
10. Получение исследуемого исследуемого агента в течение 12 месяцев до скрининга в ходе исследования. Примечание. Получение лицензированной вакцины в качестве исследуемого агента по показаниям, не указанным в инструкции, не является исключительным и зависит от усмотрения исследователя и временных ограничений в исключении № 8.
11. Предыдущее получение терапии иммуноглобулинами (IgG). Примечание. Лица, которые получали IgG в качестве профилактической терапии (например, от вируса гепатита В или заражения бешенством) >12 месяцев до скрининга, не будут исключены.
12. Предыдущее получение гуманизированных или человеческих моноклональных антител, лицензированных или исследуемых. Примечание. Лица, получившие моноклональные антитела для профилактики и/или лечения SARS-CoV-2/COVID-19 >12 месяцев до скрининга, не будут исключены.
13. Предыдущее участие в исследовании кандидатной вакцины против ВИЧ или иммунопрофилактике инфекции ВИЧ-1 с подтвержденным получением активного продукта или с неизвестным получением активного продукта по сравнению с плацебо (т.е. остается слепым к тому, что было получено на самом деле).
14. История использования любых иммуномодулирующих препаратов в течение 6 месяцев после включения в исследование, включая системные кортикостероиды (> 14 дней), иммунодепрессанты, противораковые препараты, интерлейкины, системные интерфероны, системную химиотерапию или другие лекарства, которые, по мнению исследователя, могут оказывать иммуномодулирующее действие. эффект Примечание. Местные или ингаляционные кортикостероиды не запрещены.
15. Известная аллергия или анафилаксия в анамнезе или другие серьезные побочные реакции на вакцины, вакцинные продукты, неомицин, стрептомицин, гентамицин или яичные продукты.
16. Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе с генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком или анафилаксией в течение 2 лет до включения в исследование.
17. Хроническая крапивница в анамнезе, требующая ежедневного лечения, или хроническая или рецидивирующая экзема и/или атопический дерматит в анамнезе.
18. История спленэктомии
19. Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время участия в этом исследовании.
20. Серьезное психическое заболевание и/или употребление психоактивных веществ в течение последних 12 месяцев, которые, по мнению исследователя, исключают участие

Шаг 2. Критерии включения (только группа 3)

Группа 3 примет участие в исследовании на этапе 2. Участники имеют право быть включенными в протокол группы 3, этап 2, только если соблюдены все следующие критерии:

1. Тайский национальный
2. Возраст ≥18 и ≤60 лет
3. Умею читать и писать по-тайски
4. Возможность и желание предоставить письменное информированное согласие

5. Следующие лабораторные показатели при скрининге:

   1. CD4 > 200 клеток/мм3
   2. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ˃1000/мм3
   3. Гемоглобин >11,5 г/дл
   4. Количество тромбоцитов ˃150 000/мм3
   5. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥60 мл/мин/1,73 м2 используя повторно выраженное уравнение MDRD с тайским расовым фактором или уравнение CKD-EPI с цистатином C
   6. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (SGOT), аланинаминотрансфераза (АЛТ) (SGPT), щелочная фосфатаза (AP) и общий билирубин <2 раза выше верхней границы нормы (ULN)
   7. РНК ВИЧ-1 > 1000 копий/мл
   8. РНК ВГС отрицательный
6. Для лиц детородного возраста отрицательный тест на беременность при скрининговом визите.
7. Лица детородного возраста должны согласиться не беременеть и использовать два метода контрацепции, если они занимаются сексуальной деятельностью, которая может привести к беременности. Контрацепцию необходимо использовать с момента скрининга до окончания исследования или до подавления вируса на этапе 4, в зависимости от того, что произойдет раньше.
8. Участники, участвующие в сексуальной активности, которая может привести к беременности у партнера и обладающие репродуктивным потенциалом, должны согласиться использовать презерватив, чтобы избежать беременности у супруга или партнера, способного к деторождению, а также во избежание передачи ВИЧ неинфицированному партнеру. Презерватив необходимо использовать с момента скрининга до окончания исследования или до подавления вируса на этапе 4, в зависимости от того, что произойдет раньше.
9. Готовность воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив, или партнер(ы) постоянно используют доконтактную профилактику во время ОТИ и до тех пор, пока РНК ВИЧ-1 в плазме не станет ниже предела обнаружения после возобновления АРТ со всеми партнерами, которые не инфицированы ВИЧ или серостатус неизвестен.
10. Проходит тест на понимание (раздел 8.4 протокола)
11. Готов прервать и возобновить АРТ в соответствии с графиком исследования.
12. Готов участвовать и соблюдать запреты и ограничения, указанные в настоящем протоколе, на время учебных визитов и последующего наблюдения.

13. Ранняя острая инфекция ВИЧ-1, как это определено

    1. образцы крови как минимум в течение двух отдельных дней были положительными при тестировании на нуклеиновую кислоту в течение 21 дня после отрицательного теста на нуклеиновую кислоту ВИЧ-1. ИЛИ
    2. при положительном тесте на нуклеиновую кислоту или положительном ИФА 4-го поколения в контексте отрицательного теста ИФА на ВИЧ-1 2-го или отрицательного 3-го поколения.
14. Отсутствие в анамнезе приема антиретровирусных препаратов по каким-либо показаниям за последние 30 дней.

Шаг 2. Критерии исключения (только группа 3)

Участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из исследования группы 3:

1. Вес <50 кг или > 115 кг
2. Наличие аллеля HLA B*57:01, связанного с вирусным контролем.
3. Любой, у кого есть противопоказания к внутримышечным инъекциям, установке внутривенных капельниц и взятию крови.
4. Острое или серьезное заболевание, требующее системного лечения и/или госпитализации в течение 90 дней до въезда.
5. Любое клинически значимое острое или хроническое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие, включая сердечно-сосудистые, легочные, печеночные, почечные, желудочно-кишечные, мочеполовые, гематологические, коагуляционные, иммунологические нарушения, которые, по мнению исследователя, исключают участие ( например, судорожные расстройства в анамнезе, сердечно-сосудистые заболевания, нарушения кровотечения/свертывания крови, аутоиммунные заболевания, злокачественные новообразования, плохо контролируемая астма, активный туберкулез или другие системные инфекции и т. д.).
6. Активная или хроническая инфекция вируса гепатита В (определяемый HBsAg)
7. Лечение ВГС или РНК ВГС>LOD в течение предыдущих 6 месяцев
8. Получение лицензированной вакцины или вакцины с разрешением на экстренное использование в течение 4 недель до скрининга в рамках исследования или планирование получения живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель или любой другой лицензированной вакцины или вакцины с разрешением на экстренное использование в течение 2 недель до или через 2 недели после любого исследуемого исследуемого продукта. администрации.
9. Планируется получить лицензированную вакцину MVA-вектора или вакцину, разрешенную для экстренного использования (т. е. вакцину против оспы или Mpox) в течение 12 недель до или через 2 недели после введения любой из двух исследуемых вакцин MVA.tHIVconsv4.
10. Получение исследуемого исследуемого агента в течение 12 месяцев до скрининга в ходе исследования. Примечание. Получение лицензированной вакцины в качестве исследуемого агента по показаниям, не указанным в инструкции, не является исключительным и зависит от усмотрения исследователя и временных ограничений в исключении № 8.
11. Предыдущее получение терапии иммуноглобулинами (IgG) Примечание. Лица, которые получали IgG в качестве профилактической терапии (т. е. от вируса гепатита В или заражения бешенством) >12 месяцев до скрининга, не будут исключены.
12. Предыдущее получение гуманизированных или человеческих моноклональных антител, лицензированных или исследуемых. Примечание. Лица, получившие моноклональные антитела для профилактики и/или лечения SARS-CoV-2/COVID-19 >12 месяцев до скрининга, не будут исключены.
13. Предыдущее участие в исследовании кандидатной вакцины против ВИЧ или иммунопрофилактике инфекции ВИЧ-1 с подтвержденным получением активного продукта или с неизвестным получением активного продукта по сравнению с плацебо (т.е. остается слепым к тому, что было получено на самом деле).
14. История использования любых иммуномодулирующих препаратов в течение 6 месяцев после включения в исследование, включая системные кортикостероиды (> 14 дней), иммунодепрессанты, противораковые препараты, интерлейкины, системные интерфероны, системную химиотерапию или другие лекарства, которые, по мнению исследователя, могут оказывать иммуномодулирующее действие. эффект Примечание. Местные или ингаляционные кортикостероиды не запрещены.
15. Известная аллергия или анафилаксия в анамнезе или другие серьезные побочные реакции на вакцины, вакцинные продукты, неомицин, стрептомицин, гентамицин или яичные продукты.
16. Тяжелая аллергическая реакция в анамнезе с генерализованной крапивницей, ангионевротическим отеком или анафилаксией в течение 2 лет до включения в исследование.
17. Хроническая крапивница в анамнезе, требующая ежедневного лечения, или хроническая или рецидивирующая экзема и/или атопический дерматит в анамнезе.
18. История спленэктомии
19. Беременность, кормление грудью или планирование беременности во время участия в этом исследовании.
20. Серьезное психическое заболевание и/или употребление психоактивных веществ в течение последних 12 месяцев, которые, по мнению исследователя, исключают участие
21. Абсолютное число нейтрофилов (АНК) < 740 клеток/мм3
22. Тяжелый острый ретровирусный синдром, требующий госпитализации пациента или препятствующий возможности участника вернуться для последующих посещений.

Критерии включения в Этап 3 (ATI) (все группы) Шаг 3 начнется после третьего и последнего введения вакцины (или плацебо) (окончание Шага 2). Клинический статус участника или лабораторные тесты потенциально могут измениться во время этапов 1 и 2. Чтобы гарантировать, что участники продолжают соответствовать критериям безопасности для перехода к ATI, во время визита они будут проверены (включая все необходимые скрининговые лабораторные тесты) на предмет критериев включения в этап 3. для третьей и последней дозы вакцины/плацебо (последний визит на этапе 2): шаг 2, 20-я неделя для групп 1 и 2; Шаг 2, 28-я неделя для группы 3.

Участники, включенные во все группы исследования, могут перейти к шагу 3, если они соответствуют всем следующим критериям включения:

1. Получение всех доз исследуемых продуктов и/или плацебо согласно протоколу на этапах 1 и 2.
2. РНК ВИЧ-1 в плазме <50 копий/мл на последнем визите 2-го этапа.
3. Количество CD4 Т-клеток ≥400 клеток/мм3 при посещении последнего этапа 2. Примечание. Подсчет CD4 Т-клеток можно повторить один раз при условии, что повторение будет выполнено в течение 4 недель до перехода к этапу 3.
4. Нет событий категории C CDC после включения в исследование
5. Документально подтвержденный отрицательный результат поверхностного антигена вируса гепатита В (HBV) (HBsAg) во время визита на последнем этапе 2.
6. Документально подтвержденный отрицательный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) (анти-ВГС) или отрицательный результат на РНК ВГС во время последнего визита 2.
7. Для лиц детородного возраста: отрицательный тест на беременность при первом посещении на этапе 3 (этап 3, неделя 0).
8. Лица детородного возраста должны согласиться не беременеть и использовать два метода контрацепции, если они занимаются сексуальной деятельностью, которая может привести к беременности.
9. Готовность воздерживаться от половых контактов или использовать презерватив, или партнер(ы) постоянно используют доконтактную профилактику во время ОТИ и до тех пор, пока РНК ВИЧ-1 в плазме не станет ниже предела обнаружения после возобновления АРТ со всеми партнерами, которые не инфицированы ВИЧ или серостатус неизвестен.
10. Готовность участвовать в ATI на срок до 50 недель.
11. Готовность возобновить АРТ в соответствии с рекомендациями исследования.

Шаг 3 (ATI) Критерии исключения (все группы)

Зарегистрированные участники, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из перехода на Шаг 3:

1. Вирусологическая неудача (две последовательные РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл) после включения в исследование
2. Интеркуррентное заболевание, новый медицинский диагноз, лабораторные отклонения, признак или симптом, которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть участника более высокому риску заболеваемости во время ОТИ.
3. Прием любого ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ННИОТ) в течение 60 дней до перехода на этап 3.
4. Прием АРТ длительного действия, например, каботегравира длительного действия (CAB LA) или рилпивирина длительного действия (RPV LA), в любой момент после включения в исследование.
5. Непосещение участником трех последовательных учебных визитов в рамках Шага 1 или Шага 2.
6. Беременность или кормление грудью.
7. Активное употребление наркотиков или алкоголя или зависимость, которая, по мнению исследователя, может помешать соблюдению требований исследования.