Sikkerhet og effekt av bredt nøytraliserende antistoffer kombinert med terapeutisk vaksinasjon for induksjon av HIV-remisjon (ACHIEV)

Inkluderings-/ekskluderingskriterier trinn 1 (kun gruppe 1 og 2)

Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i protokollen trinn 1 bare hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

1. Thai National
2. Alder ≥18 og ≤60 år
3. Kan lese og skrive thai
4. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke
5. Bekreftet HIV-1-infeksjon (nukleinsyretesting [NAT] og/eller HIV-1-serologipositiv med bekreftende kvantitativ HIV-1-virusbelastning) og startet ART under akutt infeksjon
6. Uavbrutt behandling med ART (ingen avbrudd av ART i ≥7 påfølgende dager eller lenger) siden ART-start, i ≥ 48 uker.

7. For tiden på integrasehemmer-basert ART-regime (unntatt langtidsvirkende injiserbare regimer) og ingen nylige (≤8 uker før screening) endringer i ART-regime.

   en. Det må være minst ett dokumentert plasma HIV-1 RNA <50 cps/ml etter siste ART endring før screening

8. Må være medisinsk stabil som bekreftet av sykehistorie, fysisk undersøkelse, vitale tegn og kliniske laboratorietester utført ved screening, og i henhold til etterforskerens skjønn.

   en. Hvis resultatene fra screeninglaboratoriepanelet er utenfor de normale referanseområdene, kan deltakeren bare inkluderes dersom etterforskeren vurderer abnormitetene eller avvikene fra normalen til ikke å være klinisk signifikante eller å være hensiktsmessige og rimelige for populasjonen som studeres etter diskusjon med sponsorens representant.

9. Følgende laboratorieverdier ved screening:

   1. CD4 T-celletall ≥400 celler/mm3
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ˃1000/mm3
   3. Hemoglobin >11,5 g/dL
   4. Blodplateantall ˃150 000/mm3
   5. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 ved å bruke den gjenuttrykte MDRD-ligningen med thailandsk rasefaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ligningen.
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalisk fosfatase (AP) og total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN)
   7. Hepatitt C virus (HCV) antistoff negativ eller HCV RNA negativ.

10. HIV-1 RNA <50 kopier/ml i ≥48 uker ved screening.

    1. Ingen historie med virologisk svikt. Virologisk svikt er definert som å ha to påfølgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml når som helst etter å ha oppnådd HIV-1 RNA <50 kopier/ml
    2. En enkelt virusmengdemåling ≥50 men <1000 kopier/ml, til enhver tid fra oppnåelse av HIV-1 RNA <50 kopier/ml til >48 uker fra screening, er tillatt forutsatt at den er satt i parentes av virusmengder <50 kopier/ml
    3. En enkelt viral mengde målinger ≥50 men <200 kopier/ml, innen 48 uker etter screening er tillatt, forutsatt at hver av dem er omgitt av viral belastning <50 kopier/ml før screening.
11. Sensitivitetstest som viser mangel på deteksjon av resistente virus mot VRC07-523LS eller PGDM1400LS.
12. For personer i fertil alder, negativ graviditetstest ved screeningbesøket.
13. Personer i fertil alder må godta å ikke bli gravide og bruke to prevensjonsmetoder dersom de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet.
14. Deltakere som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet hos partneren og som har reproduktivt potensial, må godta å bruke kondom for å unngå graviditet hos en ektefelle eller partner i fertil alder og for å unngå å overføre HIV til en uinfisert partner. Kondom må brukes fra tidspunktet for screening til slutten av studien eller frem til viral undertrykkelse i trinn 4, avhengig av hva som inntreffer først.
15. Vilje til å avstå fra samleie, eller bruke kondom, eller partner(er) som konsekvent bruker preeksponeringsprofylakse under ATI og inntil plasma HIV-1 RNA er mindre enn deteksjonsgrensen etter ART restart med alle partnere som er HIV-uinfiserte eller serostatus ukjent .
16. Består forståelsestest (protokolldel 8.4)
17. Villig til å avbryte og starte ART på nytt i henhold til studieplanen
18. Villig til å delta og overholde forbudene og restriksjonene spesifisert i denne protokollen under varigheten av studiebesøkene og oppfølgingen. Trinn 1 ekskluderingskriterier (kun gruppe 1 og 2)

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien:

1. Vekt <50 kg eller > 115 kg
2. Tilstedeværelse av HLA B*57:01 allel assosiert med viral kontroll.
3. Alle med kontraindikasjon mot intramuskulære injeksjoner, plassering av intravenøse linjer og blodprøvetaking
4. Akutt eller alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 90 dager før innreise.
5. Enhver klinisk signifikant akutt eller kronisk medisinsk tilstand, som etter utforskerens oppfatning vil utelukke deltakelse, inkludert kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, genitourinær, hematologisk, koagulasjons-, immunologiske lidelser, som etter utforskerens oppfatning vil utelukke deltakelse ( historie med anfallsforstyrrelser, kardiovaskulær sykdom, blødnings-/koagulasjonsforstyrrelser, autoimmun sykdom, malignitet, dårlig kontrollert astma, aktiv tuberkulose eller andre systemiske infeksjoner, etc.).
6. Aktiv eller kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (påviselig HBsAg, HBV DNA eller begge deler)
7. HCV-behandling eller HCV RNA>LOD innen de siste 6 månedene
8. Mottak av en lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk innen 4 uker før studiescreening eller planlegger å motta levende svekkede vaksiner innen 4 uker eller en annen lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk innen 2 uker før eller 2 uker etter noen av studieproduktene. administrasjoner.
9. Planlegger å motta en MVA-vektorert lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk (dvs. kopper eller Mpox-vaksine) innen 12 uker før eller 2 uker etter en av de to MVA.tHIVconsv4-vaksineadministrasjonene i studien.
10. Mottak av et undersøkelsesmiddel innen 12 måneder før undersøkelsesscreening Merk: Mottak av en lisensiert vaksine som undersøkelsesmiddel for en indikasjon utenfor etiketten er ikke ekskluderende, underlagt etterforskerens skjønn og tidsgrensene i eksklusjon #8.
11. Tidligere mottak av immunglobulinbehandling (IgG) Merk: Personer som mottok IgG som profylaktisk terapi (f.eks. for HBV eller rabieseksponering) >12 måneder før screening vil ikke bli ekskludert.
12. Tidligere mottak av humanisert eller humant monoklonalt antistoff, enten det er lisensiert eller under undersøkelse Merk: Personer som mottok monoklonalt antistoff for forebygging og/eller behandling av SARS-CoV-2/COVID-19 >12 måneder før screening vil ikke bli ekskludert.
13. Tidligere deltakelse i en HIV-kandidatstudie eller immunprofylakse for HIV-1-infeksjon med bekreftet mottak av aktivt produkt eller med ukjent mottak av aktivt produkt kontra placebo (dvs. forblir blindet for hva som faktisk ble mottatt).
14. Anamnese med bruk av immunmodulerende medisiner innen 6 måneder etter studiestart, inkludert systemiske kortikosteroider (>14 dager), immunsuppressiva, anti-kreftmedisiner, interleukiner, systemiske interferoner, systemisk kjemoterapi eller andre medisiner som stedsutforskeren mener kan ha en immunmodulerende effekt Merk: Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er ikke forbudt.
15. Kjent allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vaksiner, vaksineprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller eggprodukter
16. Anamnese med en alvorlig allergisk reaksjon med generalisert urticaria, angioødem eller anafylaksi i de 2 årene før innmelding
17. Historie med kronisk urticaria som krever daglig behandling eller en historie med kronisk eller tilbakevendende eksem og/eller atopisk dermatitt
18. Historie om splenektomi
19. Gravid, ammer eller planlegger å bli gravid mens du deltar i denne studien
20. Større psykiatrisk sykdom og/eller rusmiddelbruk i løpet av de siste 12 månedene som etter etterforskeren mener vil utelukke deltakelse

Trinn 2 inkluderingskriterier (kun gruppe 3)

Gruppe 3 vil delta i studien i trinn 2. Deltakere er kvalifisert til å bli inkludert i gruppe 3-protokollen trinn 2 bare hvis alle følgende kriterier er oppfylt:

1. Thai National
2. Alder ≥18 og ≤60 år
3. Kan lese og skrive thai
4. Kan og er villig til å gi skriftlig informert samtykke

5. Følgende laboratorieverdier ved screening:

   1. CD4 > 200 celler/mm3
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ˃1000/mm3
   3. Hemoglobin >11,5 g/dL
   4. Blodplateantall ˃150 000/mm3
   5. Estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 ved å bruke den gjenuttrykte MDRD-ligningen med thailandsk rasefaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ligningen
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalisk fosfatase (AP) og total bilirubin <2x øvre normalgrense (ULN)
   7. HIV-1 RNA > 1000 kopier/ml
   8. HCV RNA negativ
6. For personer i fertil alder, negativ graviditetstest ved screeningbesøket.
7. Personer i fertil alder må godta å ikke bli gravide og bruke to prevensjonsmetoder dersom de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet. Prevensjon må brukes fra tidspunktet for screening til slutten av studien eller til viral suppresjon i trinn 4, avhengig av hva som inntreffer først.
8. Deltakere som deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet hos partneren og som har reproduktivt potensial, må godta å bruke kondom for å unngå graviditet hos en ektefelle eller partner i fertil alder og for å unngå å overføre HIV til en uinfisert partner. Kondom må brukes fra tidspunktet for screening til slutten av studien eller frem til viral undertrykkelse i trinn 4, avhengig av hva som inntreffer først.
9. Vilje til å avstå fra samleie, eller bruke kondom, eller partner(e) som konsekvent bruker pre-eksponeringsprofylakse under ATI og til plasma HIV-1 RNA er mindre enn deteksjonsgrensen etter ART restart med alle partnere som er HIV-uinfiserte eller serostatus ukjent.
10. Består forståelsestest (protokolldel 8.4)
11. Villig til å avbryte og starte ART på nytt i henhold til studieplanen
12. Villig til å delta og overholde forbudene og restriksjonene spesifisert i denne protokollen under varigheten av studiebesøkene og oppfølgingen.

13. Opplever tidlig akutt HIV-1-infeksjon som definert av

    1. blodprøver på minst to separate dager positive ved nukleinsyretesting innen 21 dager etter en negativ nukleinsyre HIV-1 test. ELLER
    2. ved en positiv nukleinsyretest eller en positiv 4. generasjons EIA i sammenheng med en negativ 2. eller negativ 3. generasjons HIV-1 EIA-test
14. Ingen historie med bruk av antiretrovirale legemidler for noen indikasjon de siste 30 dagene

Trinn 2 ekskluderingskriterier (kun gruppe 3)

Deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studien for gruppe 3:

1. Vekt <50 kg eller > 115 kg
2. Tilstedeværelse av HLA B*57:01 allel assosiert med viral kontroll.
3. Alle med kontraindikasjon mot intramuskulære injeksjoner, plassering av intravenøse linjer og blodprøvetaking
4. Akutt eller alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 90 dager før innreise.
5. Enhver klinisk signifikant akutt eller kronisk medisinsk tilstand, som etter utforskerens oppfatning vil utelukke deltakelse, inkludert kardiovaskulær, lunge-, lever-, nyre-, gastrointestinal, genitourinær, hematologisk, koagulasjons-, immunologiske lidelser, som etter utforskerens oppfatning vil utelukke deltakelse ( historie med anfallsforstyrrelser, kardiovaskulær sykdom, blødnings-/koagulasjonsforstyrrelser, autoimmun sykdom, malignitet, dårlig kontrollert astma, aktiv tuberkulose eller andre systemiske infeksjoner, etc.).
6. Aktiv eller kronisk hepatitt B-virusinfeksjon (påviselig HBsAg)
7. HCV-behandling eller HCV RNA>LOD innen de siste 6 månedene
8. Mottak av en lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk innen 4 uker før studiescreening eller planlegger å motta levende svekkede vaksiner innen 4 uker eller en annen lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk innen 2 uker før eller 2 uker etter noen av studieproduktene. administrasjoner.
9. Planlegger å motta en MVA-vektorert lisensiert vaksine eller autorisasjonsvaksine for nødbruk (dvs. kopper eller Mpox-vaksine) innen 12 uker før eller 2 uker etter en av de to MVA.tHIVconsv4-vaksineadministrasjonene i studien.
10. Mottak av et undersøkelsesmiddel innen 12 måneder før undersøkelsesscreening Merk: Mottak av en lisensiert vaksine som undersøkelsesmiddel for en indikasjon utenfor etiketten er ikke ekskluderende, underlagt etterforskerens skjønn og tidsgrensene i eksklusjon #8.
11. Tidligere mottak av immunglobulinbehandling (IgG) Merk: Personer som mottok IgG som profylaktisk terapi (dvs. for HBV eller rabieseksponering) >12 måneder før screening vil ikke bli ekskludert.
12. Tidligere mottak av humanisert eller humant monoklonalt antistoff, enten det er lisensiert eller under undersøkelse Merk: Personer som mottok monoklonalt antistoff for forebygging og/eller behandling av SARS-CoV-2/COVID-19 >12 måneder før screening vil ikke bli ekskludert.
13. Tidligere deltakelse i en HIV-kandidatstudie eller immunprofylakse for HIV-1-infeksjon med bekreftet mottak av aktivt produkt eller med ukjent mottak av aktivt produkt kontra placebo (dvs. forblir blindet for hva som faktisk ble mottatt).
14. Anamnese med bruk av immunmodulerende medisiner innen 6 måneder etter studiestart, inkludert systemiske kortikosteroider (>14 dager), immunsuppressiva, anti-kreftmedisiner, interleukiner, systemiske interferoner, systemisk kjemoterapi eller andre medisiner som stedsutforskeren mener kan ha en immunmodulerende effekt Merk: Aktuelle eller inhalerte kortikosteroider er ikke forbudt.
15. Kjent allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vaksiner, vaksineprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller eggprodukter
16. Anamnese med en alvorlig allergisk reaksjon med generalisert urticaria, angioødem eller anafylaksi i de 2 årene før innmelding
17. Historie med kronisk urticaria som krever daglig behandling eller en historie med kronisk eller tilbakevendende eksem og/eller atopisk dermatitt
18. Historie om splenektomi
19. Gravid, ammer eller planlegger å bli gravid mens du deltar i denne studien
20. Større psykiatrisk sykdom og/eller rusmiddelbruk i løpet av de siste 12 månedene som etter etterforskeren mener vil utelukke deltakelse
21. Absolutt nøytrofiltall (ANC) < 740 celler/mm3
22. Alvorlig akutt retroviralt syndrom som krever innleggelse på sykehus eller forstyrrer deltakerens evne til å komme tilbake for oppfølgingsbesøk.

Trinn 3 (ATI) Inklusjonskriterier (alle grupper) Trinn 3 vil begynne etter den tredje og siste vaksinen (eller placebo) administrering (slutten av trinn 2). Deltakerens kliniske status eller laboratorietester kan potensielt endres under trinn 1 og 2. For å sikre at deltakerne fortsetter å oppfylle sikkerhetskriteriene for å fortsette til ATI, vil de bli screenet (for å inkludere alle nødvendige screeninglaboratorietester) for trinn 3 inklusjonskriterier ved besøket for tredje og siste vaksine/placebodose (siste trinn 2 besøk): trinn 2, uke 20 for gruppe 1 og 2; Trinn 2, uke 28 for gruppe 3.

Deltakere som er registrert i alle grupper av studien kan fortsette med trinn 3 hvis de oppfyller alle følgende inklusjonskriterier:

1. Mottak av alle doser av studieproduktene og/eller placebos per protokoll i trinn 1 og 2.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved siste trinn 2 besøk.
3. CD4 T-celletall ≥400 celler/mm3 ved siste trinn 2 besøk. Merk: CD4 T-celletallet kan gjentas én gang, forutsatt at gjentagelsen gjøres innen 4 uker før trinn 3.
4. Ingen CDC Kategori C-hendelse etter studiestart
5. Dokumentert negativt hepatitt B-virus (HBV) overflateantigen (HBsAg) ved siste trinn 2-besøk.
6. Dokumentert negativt hepatitt C-virus (HCV)-antistoff (anti-HCV) eller negativt HCV-RNA ved siste trinn 2-besøk.
7. For personer i fertil alder, negativ graviditetstest ved første trinn 3-besøk (trinn 3, uke 0).
8. Personer i fertil alder må godta å ikke bli gravide og bruke to prevensjonsmetoder dersom de deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet.
9. Vilje til å avstå fra samleie, eller bruke kondom, eller partner(e) som konsekvent bruker pre-eksponeringsprofylakse under ATI og til plasma HIV-1 RNA er mindre enn deteksjonsgrensen etter ART restart med alle partnere som er HIV-uinfiserte eller serostatus ukjent.
10. Vilje til å delta i ATI i inntil 50 uker.
11. Vilje til å starte ART på nytt etter studieretningslinjer.

Trinn 3 (ATI) Ekskluderingskriterier (alle grupper)

Påmeldte deltakere som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra å gå til trinn 3:

1. Virologisk svikt (to påfølgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml) etter studiestart
2. Interkurrent sykdom, ny medisinsk diagnose, laboratorieavvik, tegn eller symptom som, etter stedsforskerens oppfatning, ville gi deltakeren høyere risiko for sykelighet under ATI.
3. Mottak av enhver ikke-nukleosid revers transkriptasehemmer (NNRTI) innen 60 dager før trinn 3.
4. Mottak av langtidsvirkende ART som langtidsvirkende cabotegravir (CAB LA) eller langtidsvirkende rilpivirin (RPV LA) når som helst etter studiestart.
5. Unnlatelse av deltakeren i å delta på tre påfølgende trinn 1 eller trinn 2 studiebesøk.
6. Graviditet eller amming.
7. Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.