Bezpieczeństwo i skuteczność szeroko zakrojonych przeciwciał neutralizujących w połączeniu ze szczepieniami terapeutycznymi w celu wywołania remisji wirusa HIV (ACHIEV)

Włączenie/wyłączenie Krok 1 Kryteria włączenia (tylko grupy 1 i 2)

Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do Etapu 1 protokołu tylko wtedy, gdy spełniają wszystkie poniższe kryteria:

1. Tajski Narodowy
2. Wiek ≥18 i ≤60 lat
3. Potrafi czytać i pisać po tajsku
4. Możliwość i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody
5. Potwierdzone zakażenie wirusem HIV-1 (test kwasu nukleinowego [NAT] i/lub wynik serologiczny pozytywny na HIV-1 z potwierdzającym ilościowym mianem wirusa HIV-1) i rozpoczęte leczenie ART podczas ostrej infekcji
6. Nieprzerwane leczenie ART (bez przerw w ART przez ≥7 kolejnych dni lub dłużej) od rozpoczęcia ART, przez ≥ 48 tygodni.

7. Obecnie stosuje schemat ART oparty na inhibitorach integrazy (z wyłączeniem schematów długo działających w postaci wstrzyknięć) i nie ma ostatnio (≤8 tygodni przed badaniem przesiewowym) zmian w schemacie ART.

   A. Musi istnieć co najmniej jeden udokumentowany RNA HIV-1 w osoczu <50 cps/ml po ostatniej zmianie ART przed badaniem przesiewowym

8. Musi być stabilny pod względem medycznym, co potwierdzono na podstawie wywiadu lekarskiego, badania fizykalnego, parametrów życiowych i klinicznych testów laboratoryjnych przeprowadzonych podczas badań przesiewowych oraz według uznania Badacza.

   A. Jeżeli wyniki panelu laboratorium przesiewowego wykraczają poza normalne zakresy referencyjne, uczestnik może zostać włączony tylko wtedy, gdy badacz po dyskusji z Przedstawiciel Sponsora.

9. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

   1. Liczba limfocytów T CD4 ≥400 komórek/mm3
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ˃1000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dl
   4. Liczba płytek krwi ˃150 000/mm3
   5. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 stosując ponownie wyrażone równanie MDRD z tajskim czynnikiem rasowym lub równanie CKD-EPI na cystatynę C.
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT), fosfataza alkaliczna (AP) i bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
   7. Brak przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) lub brak RNA HCV.

10. RNA HIV-1 <50 kopii/ml przez ≥48 tygodni w badaniu przesiewowym.

    1. Brak historii niepowodzeń wirusologicznych. Niepowodzenie wirusologiczne definiuje się jako występowanie dwóch kolejnych RNA HIV-1 >1000 kopii/ml w dowolnym momencie po osiągnięciu RNA HIV-1 <50 kopii/ml
    2. Dopuszczalny jest pojedynczy pomiar wiremii ≥50, ale <1000 kopii/ml, w dowolnym momencie od uzyskania RNA HIV-1 <50 kopii/ml do > 48 tygodni od badania przesiewowego, pod warunkiem, że jest on ujęty w nawias miana wirusa <50 kopii/ml
    3. Dopuszczalne są pojedyncze pomiary miana wirusa ≥50, ale <200 kopii/ml w ciągu 48 tygodni od badania przesiewowego, pod warunkiem że przed badaniem przesiewowym każdy z nich zostanie uwzględniony w nawiasie przez miano wirusa <50 kopii/ml.
11. Test wrażliwości wykazujący brak wykrycia wirusów opornych na VRC07-523LS lub PGDM1400LS.
12. W przypadku osób w wieku rozrodczym negatywny test ciążowy na wizycie przesiewowej.
13. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na to, aby nie zajść w ciążę i stosować dwie metody antykoncepcji w przypadku podejmowania aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży.
14. Uczestnicy podejmujący aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży u partnera i posiadająca potencjał rozrodczy, muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy, aby uniknąć ciąży u współmałżonka lub partnera w wieku rozrodczym i uniknąć przeniesienia wirusa HIV na niezainfekowanego partnera. Od momentu badania przesiewowego do zakończenia badania lub do supresji wirusa w etapie 4 należy używać prezerwatywy, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
15. Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego lub użycia prezerwatywy lub partner(zy) stosujący profilaktykę przedekspozycyjną konsekwentnie podczas ATI i do czasu, gdy miano RNA HIV-1 w osoczu będzie mniejsze niż granica wykrywalności po ponownym uruchomieniu ART ze wszystkimi partnerami niezakażonymi wirusem HIV lub o nieznanym statusie serologicznym .
16. Zalicza test zrozumienia (protokół sekcja 8.4)
17. Chęć przerwania i wznowienia zajęć ART zgodnie z harmonogramem studiów
18. Wyraża chęć uczestnictwa i przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole na czas trwania wizyt studyjnych i obserwacji. Krok 1 Kryteria wykluczenia (tylko grupy 1 i 2)

Z badania zostaną wykluczeni uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Waga <50 kg lub > 115 kg
2. Obecność allelu HLA B*57:01 związanego z kontrolą wirusa.
3. Każdy, kto ma przeciwwskazania do zastrzyków domięśniowych, zakładania przewodów dożylnych i pobierania krwi
4. Ostra lub poważna choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 90 dni przed wjazdem.
5. Każdy klinicznie istotny ostry lub przewlekły stan chorobowy, który w opinii badacza wyklucza udział, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe, płucne, wątrobowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, moczowo-płciowe, hematologiczne, krzepnięcia, immunologiczne, które w opinii badacza wykluczają udział ( np. napady padaczkowe w wywiadzie, choroby układu krążenia, zaburzenia krwawienia/krzepnięcia, choroba autoimmunologiczna, nowotwór złośliwy, źle kontrolowana astma, aktywna gruźlica lub inne infekcje ogólnoustrojowe itp.).
6. Aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (wykrywalny HBsAg, DNA HBV lub oba)
7. Leczenie HCV lub HCV RNA>LOD w ciągu ostatnich 6 miesięcy
8. Otrzymanie licencjonowanej szczepionki lub szczepionki zatwierdzonej do stosowania doraźnego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym w ramach badania lub plany otrzymania żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni lub jakiejkolwiek innej szczepionki licencjonowanej lub szczepionki dopuszczonej do stosowania w nagłych wypadkach w ciągu 2 tygodni przed lub 2 tygodnie po którymkolwiek badanym produkcie badanym administracje.
9. Planuje otrzymać szczepionkę wektorową MVA lub szczepionkę dopuszczoną do stosowania w nagłych przypadkach (tj. szczepionkę przeciwko ospie prawdziwej lub Mpox) w ciągu 12 tygodni przed lub 2 tygodnie po podaniu którejkolwiek z dwóch badanych szczepionek MVA.tHIVconsv4.
10. Otrzymanie badanego środka badawczego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym Uwaga: Otrzymanie licencjonowanej szczepionki jako środka badawczego do stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi nie jest wykluczone, podlega decyzji badacza i terminom określonym w wykluczeniu nr 8.
11. Wcześniejsze leczenie immunoglobulinami (IgG) Uwaga: Osoby, które otrzymały IgG w ramach terapii profilaktycznej (np. w przypadku narażenia na HBV lub wściekliznę) > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
12. Wcześniejsze otrzymanie humanizowanego lub ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, licencjonowanego lub badawczego. Uwaga: osoby, które otrzymały przeciwciało monoklonalne w celu zapobiegania i/lub leczenia SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
13. Wcześniejsze uczestnictwo w potencjalnym badaniu szczepionki przeciwko wirusowi HIV lub profilaktyce immunologicznej w przypadku zakażenia HIV-1 z potwierdzonym otrzymaniem aktywnego produktu lub nieznanym otrzymaniem aktywnego produktu w porównaniu z placebo (tj. pozostaje ślepy na to, co faktycznie otrzymano).
14. Historia stosowania jakichkolwiek leków immunomodulujących w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania, w tym kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (> 14 dni), leków immunosupresyjnych, leków przeciwnowotworowych, interleukin, interferonów o działaniu ogólnoustrojowym, chemioterapii ogólnoustrojowej lub innych leków, które według badacza ośrodka mogą mieć działanie immunomodulujące efekt Uwaga: miejscowe lub wziewne kortykosteroidy nie są zabronione.
15. Znana alergia lub przebyta anafilaksja lub inne poważne działania niepożądane po szczepionkach, produktach szczepionkowych, neomycynie, streptomycynie, gentamycynie lub produktach jajecznych
16. Historia ciężkiej reakcji alergicznej z uogólnioną pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
17. Historia przewlekłej pokrzywki wymagającej codziennego leczenia lub przewlekła lub nawracająca egzema i/lub atopowe zapalenie skóry w wywiadzie
18. Historia splenektomii
19. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w czasie udziału w tym badaniu
20. Poważna choroba psychiczna i/lub używanie substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które w opinii badacza wykluczałyby udział w badaniu

Krok 2 Kryteria włączenia (tylko grupa 3)

Grupa 3 zostanie włączona do badania w Etapie 2. Uczestnicy kwalifikują się do włączenia do protokołu Grupy 3 w Etapie 2 tylko wtedy, gdy spełnią wszystkie poniższe kryteria:

1. Tajski Narodowy
2. Wiek ≥18 i ≤60 lat
3. Potrafi czytać i pisać po tajsku
4. Możliwość i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody

5. Następujące wartości laboratoryjne podczas badania przesiewowego:

   1. CD4 > 200 komórek/mm3
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ˃1000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dl
   4. Liczba płytek krwi ˃150 000/mm3
   5. Szacunkowy współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 stosując ponownie wyrażone równanie MDRD z tajskim czynnikiem rasowym lub równanie CKD-EPI na cystatynę C
   6. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (SGOT), aminotransferaza alaninowa (ALT) (SGPT), fosfataza alkaliczna (AP) i bilirubina całkowita <2x górna granica normy (GGN)
   7. RNA HIV-1 > 1000 kopii/ml
   8. HCV RNA ujemny
6. W przypadku osób w wieku rozrodczym negatywny test ciążowy na wizycie przesiewowej.
7. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na to, aby nie zajść w ciążę i stosować dwie metody antykoncepcji w przypadku podejmowania aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży. Od momentu badania przesiewowego do zakończenia badania lub do supresji wirusa w etapie 4, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej, należy stosować antykoncepcję.
8. Uczestnicy podejmujący aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży u partnera i posiadająca potencjał rozrodczy, muszą zgodzić się na używanie prezerwatywy, aby uniknąć ciąży u współmałżonka lub partnera w wieku rozrodczym i uniknąć przeniesienia wirusa HIV na niezainfekowanego partnera. Od momentu badania przesiewowego do zakończenia badania lub do supresji wirusa w etapie 4 należy używać prezerwatywy, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej.
9. Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego lub użycia prezerwatywy lub partnera(ów) stosującego konsekwentnie profilaktykę przedekspozycyjną podczas ATI i do czasu, gdy miano RNA HIV-1 w osoczu będzie mniejsze niż granica wykrywalności po ponownym uruchomieniu ART ze wszystkimi partnerami niezakażonymi wirusem HIV lub status serologiczny nieznany.
10. Zalicza test zrozumienia (protokół sekcja 8.4)
11. Chęć przerwania i wznowienia zajęć ART zgodnie z harmonogramem studiów
12. Wyraża chęć uczestnictwa i przestrzegania zakazów i ograniczeń określonych w niniejszym protokole na czas trwania wizyt studyjnych i obserwacji.

13. Przeżycie wczesnej ostrej infekcji wirusem HIV-1 zgodnie z definicją

    1. próbki krwi z co najmniej dwóch różnych dni, dodatni wynik testu na obecność kwasu nukleinowego w ciągu 21 dni od ujemnego wyniku testu na obecność kwasu nukleinowego na HIV-1. LUB
    2. poprzez pozytywny wynik testu kwasu nukleinowego lub pozytywny wynik testu EIA czwartej generacji w kontekście negatywnego wyniku testu EIA na HIV-1 drugiej lub trzeciej generacji
14. Brak historii stosowania leków przeciwretrowirusowych w jakimkolwiek wskazaniu w ciągu ostatnich 30 dni

Krok 2 Kryteria wykluczenia (tylko grupa 3)

Uczestnicy, którzy spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z badania w Grupie 3:

1. Waga <50 kg lub > 115 kg
2. Obecność allelu HLA B*57:01 związanego z kontrolą wirusa.
3. Każdy, kto ma przeciwwskazania do zastrzyków domięśniowych, zakładania przewodów dożylnych i pobierania krwi
4. Ostra lub poważna choroba wymagająca leczenia ogólnoustrojowego i/lub hospitalizacji w ciągu 90 dni przed wjazdem.
5. Każdy klinicznie istotny ostry lub przewlekły stan chorobowy, który w opinii badacza wyklucza udział, w tym zaburzenia sercowo-naczyniowe, płucne, wątrobowe, nerkowe, żołądkowo-jelitowe, moczowo-płciowe, hematologiczne, krzepnięcia, immunologiczne, które w opinii badacza wykluczają udział ( np. napady padaczkowe w wywiadzie, choroby układu krążenia, zaburzenia krwawienia/krzepnięcia, choroba autoimmunologiczna, nowotwór złośliwy, źle kontrolowana astma, aktywna gruźlica lub inne infekcje ogólnoustrojowe itp.).
6. Aktywne lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (wykrywalny HBsAg)
7. Leczenie HCV lub HCV RNA>LOD w ciągu ostatnich 6 miesięcy
8. Otrzymanie licencjonowanej szczepionki lub szczepionki zatwierdzonej do stosowania doraźnego w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym w ramach badania lub plany otrzymania żywych atenuowanych szczepionek w ciągu 4 tygodni lub jakiejkolwiek innej szczepionki licencjonowanej lub szczepionki dopuszczonej do stosowania w nagłych wypadkach w ciągu 2 tygodni przed lub 2 tygodnie po którymkolwiek badanym produkcie badanym administracje.
9. Planuje otrzymać szczepionkę wektorową MVA lub szczepionkę dopuszczoną do stosowania w nagłych przypadkach (tj. szczepionkę przeciwko ospie prawdziwej lub Mpox) w ciągu 12 tygodni przed lub 2 tygodnie po podaniu którejkolwiek z dwóch badanych szczepionek MVA.tHIVconsv4.
10. Otrzymanie badanego środka badawczego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym Uwaga: Otrzymanie licencjonowanej szczepionki jako środka badawczego do stosowania poza wskazaniami rejestracyjnymi nie jest wykluczone, podlega decyzji badacza i terminom określonym w wykluczeniu nr 8.
11. Wcześniejsze leczenie immunoglobulinami (IgG) Uwaga: Osoby, które otrzymały IgG w ramach terapii profilaktycznej (tj. w przypadku narażenia na HBV lub wściekliznę) > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
12. Wcześniejsze otrzymanie humanizowanego lub ludzkiego przeciwciała monoklonalnego, licencjonowanego lub badawczego. Uwaga: osoby, które otrzymały przeciwciało monoklonalne w celu zapobiegania i/lub leczenia SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, nie zostaną wykluczone.
13. Wcześniejsze uczestnictwo w potencjalnym badaniu szczepionki przeciwko wirusowi HIV lub profilaktyce immunologicznej w przypadku zakażenia HIV-1 z potwierdzonym otrzymaniem aktywnego produktu lub nieznanym otrzymaniem aktywnego produktu w porównaniu z placebo (tj. pozostaje ślepy na to, co faktycznie otrzymano).
14. Historia stosowania jakichkolwiek leków immunomodulujących w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia badania, w tym kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym (> 14 dni), leków immunosupresyjnych, leków przeciwnowotworowych, interleukin, interferonów o działaniu ogólnoustrojowym, chemioterapii ogólnoustrojowej lub innych leków, które według badacza ośrodka mogą mieć działanie immunomodulujące efekt Uwaga: miejscowe lub wziewne kortykosteroidy nie są zabronione.
15. Znana alergia lub przebyta anafilaksja lub inne poważne działania niepożądane po szczepionkach, produktach szczepionkowych, neomycynie, streptomycynie, gentamycynie lub produktach jajecznych
16. Historia ciężkiej reakcji alergicznej z uogólnioną pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym lub anafilaksją w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
17. Historia przewlekłej pokrzywki wymagającej codziennego leczenia lub przewlekła lub nawracająca egzema i/lub atopowe zapalenie skóry w wywiadzie
18. Historia splenektomii
19. Ciąża, karmienie piersią lub planowanie zajścia w ciążę w czasie udziału w tym badaniu
20. Poważna choroba psychiczna i/lub używanie substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy, które w opinii badacza wykluczałyby udział w badaniu
21. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) < 740 komórek/mm3
22. Ciężki, ostry zespół retrowirusowy wymagający hospitalizacji szpitalnej lub utrudniający pacjentowi powrót na wizyty kontrolne.

Krok 3 (ATI) Kryteria włączenia (wszystkie grupy) Etap 3 rozpocznie się po trzecim i ostatnim podaniu szczepionki (lub placebo) (koniec kroku 2). Stan kliniczny uczestnika lub badania laboratoryjne mogą potencjalnie ulec zmianie w trakcie Kroków 1 i 2. Aby upewnić się, że uczestnicy w dalszym ciągu spełniają kryteria bezpieczeństwa umożliwiające przystąpienie do ATI, podczas wizyty zostaną poddani badaniu przesiewowemu (w celu uwzględnienia wszystkich wymaganych badań laboratoryjnych przesiewowych) pod kątem kryteriów włączenia do Etapu 3 dla trzeciej i ostatniej dawki szczepionki/placebo (ostatnia wizyta w ramach Etapu 2): Etap 2, Tydzień 20 dla Grup 1 i 2; Krok 2, tydzień 28 dla grupy 3.

Uczestnicy zapisani do wszystkich Grup badania mogą przystąpić do Kroku 3, jeśli spełniają wszystkie poniższe kryteria włączenia:

1. Otrzymanie wszystkich dawek produktów badania i/lub placebo zgodnie z protokołem w etapach 1 i 2.
2. RNA HIV-1 w osoczu <50 kopii/ml podczas wizyty w ramach ostatniego etapu 2.
3. Liczba limfocytów T CD4 ≥400 komórek/mm3 podczas wizyty w ramach ostatniego etapu 2. Uwaga: Liczenie limfocytów T CD4 można powtórzyć raz, pod warunkiem, że powtórzenie zostanie wykonane w ciągu 4 tygodni przed wejściem do Etapu 3.
4. Brak zdarzenia kategorii C CDC po wejściu do badania
5. Udokumentowany ujemny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (HBsAg) podczas wizyty w ramach ostatniego etapu 2.
6. Udokumentowany ujemny wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (anty-HCV) lub ujemny wynik RNA HCV podczas wizyty w ramach ostatniego etapu 2.
7. W przypadku osób w wieku rozrodczym negatywny test ciążowy podczas pierwszej wizyty w ramach Etapu 3 (Krok 3, Tydzień 0).
8. Osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na to, aby nie zajść w ciążę i stosować dwie metody antykoncepcji w przypadku podejmowania aktywności seksualnej, która może prowadzić do ciąży.
9. Chęć powstrzymania się od współżycia seksualnego lub użycia prezerwatywy lub partnera(ów) stosującego konsekwentnie profilaktykę przedekspozycyjną podczas ATI i do czasu, gdy miano RNA HIV-1 w osoczu będzie mniejsze niż granica wykrywalności po ponownym uruchomieniu ART ze wszystkimi partnerami niezakażonymi wirusem HIV lub status serologiczny nieznany.
10. Chęć uczestnictwa w ATI do 50 tygodni.
11. Chęć wznowienia ART zgodnie z wytycznymi badania.

Krok 3 (ATI) Kryteria wykluczenia (wszystkie grupy)

Zarejestrowani uczestnicy, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, zostaną wykluczeni z przejścia do Kroku 3:

1. Niepowodzenie wirusologiczne (dwa kolejne RNA HIV-1 >1000 kopii/ml) po włączeniu do badania
2. Współistniejąca choroba, nowa diagnoza lekarska, nieprawidłowość wyników badań laboratoryjnych, oznaka lub objaw, który w opinii badacza w ośrodku narażałby uczestnika na większe ryzyko zachorowania w przebiegu ATI.
3. Otrzymanie dowolnego nienukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NNRTI) w ciągu 60 dni przed przystąpieniem do Etapu 3.
4. Otrzymanie długo działającego ART, takiego jak długo działający kabotegrawir (CAB LA) lub długo działająca rylpiwiryna (RPV LA), w dowolnym momencie po rozpoczęciu badania.
5. Niestawienie się uczestnika na trzech kolejnych wizytach studyjnych w ramach Etapu 1 lub Etapu 2.
6. Ciąża lub karmienie piersią.
7. Aktywne używanie narkotyków lub alkoholu lub uzależnienie, które w opinii badacza ośrodka mogłoby zakłócać przestrzeganie wymagań badania.