Seguridad y eficacia de anticuerpos ampliamente neutralizantes combinados con vacunación terapéutica para la inducción de la remisión del VIH (ACHIEV)

Inclusión/Exclusión Paso 1 Criterios de inclusión (Grupos 1 y 2 únicamente)

Los participantes son elegibles para ser incluidos en el Paso 1 del protocolo solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

1. nacional tailandés
2. Edad ≥18 y ≤60 años
3. Sabe leer y escribir tailandés.
4. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito.
5. Infección por VIH-1 confirmada (prueba de ácido nucleico [NAT] y/o serología de VIH-1 positiva con carga viral cuantitativa confirmatoria de VIH-1) y tratamiento iniciado durante la infección aguda
6. Tratamiento ininterrumpido con TAR (sin interrupción del TAR durante ≥7 días consecutivos o más) desde el inicio del TAR, durante ≥ 48 semanas.

7. Actualmente en régimen de TAR basado en inhibidores de la integrasa (excluidos los regímenes inyectables de acción prolongada) y sin cambios recientes (≤8 semanas antes de la selección) en el régimen de TAR.

   a. Debe haber al menos un ARN del VIH-1 en plasma documentado <50 cps/mL después del último cambio de TAR antes de la detección

8. Debe estar médicamente estable según lo confirmen los antecedentes médicos, el examen físico, los signos vitales y las pruebas de laboratorio clínico realizadas en el momento de la selección y según el criterio del investigador.

   a. Si los resultados del panel de laboratorio de detección están fuera de los rangos de referencia normales, el participante puede ser incluido solo si el investigador considera que las anomalías o desviaciones de lo normal no son clínicamente significativas o son apropiadas y razonables para la población en estudio después de discutirlo con el representante del patrocinador.

9. Los siguientes valores de laboratorio en el momento del cribado:

   1. Recuento de células T CD4 ≥400 células/mm3
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dL
   4. Recuento de plaquetas ˃150.000/mm3
   5. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación MDRD reexpresada con el factor racial tailandés o la ecuación CKD-EPI Cistatina C.
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT), fosfatasa alcalina (AP) y bilirrubina total ≤1,5 ​​x el límite superior normal (LSN)
   7. Anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) negativos o ARN del VHC negativos.

10. ARN del VIH-1 <50 copias/ml durante ≥48 semanas en el momento de la selección.

    1. Sin antecedentes de fracaso virológico. El fracaso virológico se define como tener dos ARN del VIH-1 consecutivos >1000 copias/ml en cualquier momento después de alcanzar un ARN del VIH-1 <50 copias/ml.
    2. Se permite una única medición de carga viral ≥50 pero <1000 copias/mL, en cualquier momento desde que se alcanza el ARN del VIH-1 <50 copias/mL hasta > 48 semanas desde la detección, siempre que esté entre corchetes por cargas virales <50 copias/mL
    3. Se permite una única medición de carga viral ≥50 pero <200 copias/mL, dentro de las 48 semanas posteriores a la detección, siempre que cada una esté agrupada por cargas virales <50 copias/mL antes de la detección.
11. Prueba de sensibilidad que demuestra la falta de detección de virus resistentes a VRC07-523LS o PGDM1400LS.
12. Para personas en edad fértil, prueba de embarazo negativa en la visita de selección.
13. Las personas en edad fértil deben aceptar no quedar embarazadas y utilizar dos métodos anticonceptivos si participan en actividades sexuales que puedan provocar un embarazo.
14. Los participantes que participen en actividades sexuales que podrían provocar un embarazo en su pareja y que tengan potencial reproductivo deben aceptar usar un condón para evitar el embarazo en un cónyuge o pareja en edad fértil y para evitar transmitir el VIH a una pareja no infectada. Se debe usar un condón desde el momento de la selección hasta el final del estudio o hasta la supresión viral en el Paso 4, lo que ocurra primero.
15. Voluntad de abstenerse de tener relaciones sexuales o usar condón, o parejas que usan profilaxis previa a la exposición de manera constante durante la ATI y hasta que el ARN del VIH-1 en plasma sea inferior al límite de detección después de reiniciar el TAR con todas las parejas que no estén infectadas por el VIH o cuyo estado serológico se desconozca. .
16. Pasa la prueba de comprensión (sección 8.4 del protocolo)
17. Dispuesto a interrumpir y reiniciar el TAR según el cronograma del estudio.
18. Dispuesto a participar y cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo durante la duración de las visitas del estudio y el seguimiento. Criterios de exclusión del paso 1 (solo grupos 1 y 2)

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Peso <50 kg o > 115 kg
2. Presencia del alelo HLA B*57:01 asociado al control viral.
3. Cualquier persona con contraindicación para inyecciones intramusculares, colocación de vías intravenosas y extracciones de sangre.
4. Enfermedad aguda o grave que requiera tratamiento sistémico y/u hospitalización dentro de los 90 días anteriores al ingreso.
5. Cualquier condición médica aguda o crónica clínicamente significativa, que en opinión del investigador impediría la participación, incluidos trastornos cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renales, gastrointestinales, genitourinarios, hematológicos, de coagulación e inmunológicos, que en opinión del investigador impediría la participación ( por ejemplo, antecedentes de trastornos convulsivos, enfermedades cardiovasculares, trastornos hemorrágicos/de coagulación, enfermedades autoinmunes, enfermedades malignas, asma mal controlada, tuberculosis activa u otras infecciones sistémicas, etc.).
6. Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (HBsAg, ADN del VHB o ambos detectables)
7. Tratamiento del VHC o ARN del VHC>LOD en los 6 meses anteriores
8. Recepción de una vacuna autorizada o con autorización de uso de emergencia dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación del estudio o planes para recibir vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas o cualquier otra vacuna autorizada o con autorización de uso de emergencia dentro de las 2 semanas anteriores o 2 semanas después de cualquiera de los productos en investigación del estudio. administraciones.
9. Planes para recibir una vacuna con autorización de uso de emergencia o con licencia vectorial de MVA (es decir, vacuna contra la viruela o Mpox) dentro de las 12 semanas anteriores o 2 semanas después de cualquiera de las dos administraciones de la vacuna MVA.tHIVconsv4 del estudio.
10. Recepción de un agente del estudio de investigación dentro de los 12 meses anteriores a la selección del estudio Nota: La recepción de una vacuna autorizada como agente de investigación para una indicación no autorizada no es excluyente, sujeto a la discreción del investigador y a los límites de tiempo de la exclusión n.° 8.
11. Recibo previo de terapia con inmunoglobulinas (IgG) Nota: No se excluirán las personas que recibieron IgG como terapia profiláctica (p. ej., para exposición al VHB o a la rabia) >12 meses antes de la evaluación.
12. Recepción previa de anticuerpo monoclonal humanizado o humano, ya sea autorizado o en investigación. Nota: No se excluirán las personas que recibieron anticuerpo monoclonal para la prevención y/o el tratamiento del SARS-CoV-2/COVID-19 >12 meses antes de la evaluación.
13. Participación previa en un estudio de vacuna candidata contra el VIH o profilaxis inmune para la infección por VIH-1 con recepción confirmada del producto activo o con recepción desconocida del producto activo versus placebo (es decir, permanece cegado a lo que realmente se recibió).
14. Historial de uso de cualquier medicamento inmunomodulador dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio, incluidos corticosteroides sistémicos (>14 días), inmunosupresores, medicamentos contra el cáncer, interleucinas, interferones sistémicos, quimioterapia sistémica u otros medicamentos que el investigador del sitio considere que podrían tener un efecto inmunomodulador. efecto Nota: Los corticosteroides tópicos o inhalados no están prohibidos.
15. Alergia conocida o antecedentes de anafilaxia u otras reacciones adversas graves a vacunas, productos de vacunas, neomicina, estreptomicina, gentamicina o productos de huevo.
16. Historial de una reacción alérgica grave con urticaria generalizada, angioedema o anafilaxia en los 2 años anteriores a la inscripción.
17. Historia de urticaria crónica que requiere tratamiento diario o historia de eccema crónico o recurrente y/o dermatitis atópica.
18. Historia de la esplenectomía
19. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio
20. Enfermedad psiquiátrica importante y/o uso de sustancias durante los últimos 12 meses que, en opinión del investigador, impediría la participación.

Criterios de inclusión del Paso 2 (solo Grupo 3)

El Grupo 3 ingresará al estudio en el Paso 2. Los participantes son elegibles para ser incluidos en el Paso 2 del protocolo del Grupo 3 solo si se cumplen todos los criterios siguientes:

1. nacional tailandés
2. Edad ≥18 y ≤60 años
3. Sabe leer y escribir tailandés.
4. Capaz y dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito.

5. Los siguientes valores de laboratorio en el momento del cribado:

   1. CD4 > 200 células/mm3
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dL
   4. Recuento de plaquetas ˃150.000/mm3
   5. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizando la ecuación MDRD reexpresada con el factor racial tailandés o la ecuación CKD-EPI Cistatina C
   6. Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT), fosfatasa alcalina (AP) y bilirrubina total <2 veces el límite superior normal (LSN)
   7. ARN del VIH-1 > 1.000 copias/ml
   8. ARN del VHC negativo
6. Para personas en edad fértil, prueba de embarazo negativa en la visita de selección.
7. Las personas en edad fértil deben aceptar no quedar embarazadas y utilizar dos métodos anticonceptivos si participan en actividades sexuales que puedan provocar un embarazo. Se debe utilizar anticonceptivos desde el momento de la selección hasta el final del estudio o hasta la supresión viral en el Paso 4, lo que ocurra primero.
8. Los participantes que participen en actividades sexuales que podrían provocar un embarazo en su pareja y que tengan potencial reproductivo deben aceptar usar un condón para evitar el embarazo en un cónyuge o pareja en edad fértil y para evitar transmitir el VIH a una pareja no infectada. Se debe usar un condón desde el momento de la selección hasta el final del estudio o hasta la supresión viral en el Paso 4, lo que ocurra primero.
9. Voluntad de abstenerse de tener relaciones sexuales o usar condón, o parejas que usan profilaxis previa a la exposición de manera constante durante la ATI y hasta que el ARN del VIH-1 en plasma sea inferior al límite de detección después de reiniciar el TAR con todas las parejas que no estén infectadas por el VIH o estado serológico desconocido.
10. Pasa la prueba de comprensión (sección 8.4 del protocolo)
11. Dispuesto a interrumpir y reiniciar el TAR según el cronograma del estudio.
12. Dispuesto a participar y cumplir con las prohibiciones y restricciones especificadas en este protocolo durante la duración de las visitas del estudio y el seguimiento.

13. Experimentar una infección aguda temprana por VIH-1 según lo definido por

    1. muestras de sangre en al menos dos días separados positivas mediante prueba de ácido nucleico dentro de los 21 días posteriores a una prueba de ácido nucleico VIH-1 negativa. O
    2. por una prueba de ácido nucleico positiva o una EIA positiva de cuarta generación en el contexto de una prueba EIA de VIH-1 negativa de segunda o tercera generación negativa
14. Sin antecedentes de uso de medicamentos antirretrovirales por ninguna indicación en los últimos 30 días

Criterios de exclusión del paso 2 (solo grupo 3)

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio del Grupo 3:

1. Peso <50 kg o > 115 kg
2. Presencia del alelo HLA B*57:01 asociado al control viral.
3. Cualquier persona con contraindicación para inyecciones intramusculares, colocación de vías intravenosas y extracciones de sangre.
4. Enfermedad aguda o grave que requiera tratamiento sistémico y/u hospitalización dentro de los 90 días anteriores al ingreso.
5. Cualquier condición médica aguda o crónica clínicamente significativa, que en opinión del investigador impediría la participación, incluidos trastornos cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renales, gastrointestinales, genitourinarios, hematológicos, de coagulación e inmunológicos, que en opinión del investigador impediría la participación ( por ejemplo, antecedentes de trastornos convulsivos, enfermedades cardiovasculares, trastornos hemorrágicos/de coagulación, enfermedades autoinmunes, enfermedades malignas, asma mal controlada, tuberculosis activa u otras infecciones sistémicas, etc.).
6. Infección activa o crónica por el virus de la hepatitis B (HBsAg detectable)
7. Tratamiento del VHC o ARN del VHC>LOD en los 6 meses anteriores
8. Recepción de una vacuna autorizada o con autorización de uso de emergencia dentro de las 4 semanas anteriores a la evaluación del estudio o planes para recibir vacunas vivas atenuadas dentro de las 4 semanas o cualquier otra vacuna autorizada o con autorización de uso de emergencia dentro de las 2 semanas anteriores o 2 semanas después de cualquiera de los productos en investigación del estudio. administraciones.
9. Planes para recibir una vacuna con autorización de uso de emergencia o con licencia vectorial de MVA (es decir, vacuna contra la viruela o Mpox) dentro de las 12 semanas anteriores o 2 semanas después de cualquiera de las dos administraciones de la vacuna MVA.tHIVconsv4 del estudio.
10. Recepción de un agente del estudio de investigación dentro de los 12 meses anteriores a la selección del estudio Nota: La recepción de una vacuna autorizada como agente de investigación para una indicación no autorizada no es excluyente, sujeto a la discreción del investigador y a los límites de tiempo de la exclusión n.° 8.
11. Recibo previo de terapia con inmunoglobulina (IgG) Nota: No se excluirán las personas que recibieron IgG como terapia profiláctica (es decir, para la exposición al VHB o la rabia) >12 meses antes de la evaluación.
12. Recepción previa de anticuerpo monoclonal humanizado o humano, ya sea autorizado o en investigación. Nota: No se excluirán las personas que recibieron anticuerpo monoclonal para la prevención y/o el tratamiento del SARS-CoV-2/COVID-19 >12 meses antes de la evaluación.
13. Participación previa en un estudio de vacuna candidata contra el VIH o profilaxis inmune para la infección por VIH-1 con recepción confirmada del producto activo o con recepción desconocida del producto activo versus placebo (es decir, permanece cegado a lo que realmente se recibió).
14. Historial de uso de cualquier medicamento inmunomodulador dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio, incluidos corticosteroides sistémicos (>14 días), inmunosupresores, medicamentos contra el cáncer, interleucinas, interferones sistémicos, quimioterapia sistémica u otros medicamentos que el investigador del sitio considere que podrían tener un efecto inmunomodulador. efecto Nota: Los corticosteroides tópicos o inhalados no están prohibidos.
15. Alergia conocida o antecedentes de anafilaxia u otras reacciones adversas graves a vacunas, productos de vacunas, neomicina, estreptomicina, gentamicina o productos de huevo.
16. Historial de una reacción alérgica grave con urticaria generalizada, angioedema o anafilaxia en los 2 años anteriores a la inscripción.
17. Historia de urticaria crónica que requiere tratamiento diario o historia de eccema crónico o recurrente y/o dermatitis atópica.
18. Historia de la esplenectomía
19. Embarazada, amamantando o planeando quedar embarazada mientras está inscrita en este estudio
20. Enfermedad psiquiátrica importante y/o uso de sustancias durante los últimos 12 meses que, en opinión del investigador, impediría la participación.
21. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 740 células/mm3
22. Síndrome retroviral agudo grave que requiere hospitalización o interfiere con la capacidad del participante para regresar para visitas de seguimiento.

Criterios de inclusión del paso 3 (ATI) (todos los grupos) El paso 3 comenzará después de la tercera y última administración de la vacuna (o placebo) (final del paso 2). El estado clínico o las pruebas de laboratorio de los participantes pueden cambiar potencialmente durante los Pasos 1 y 2. Para garantizar que los participantes continúen cumpliendo con los criterios de seguridad para proceder a ATI, serán evaluados (para incluir todas las pruebas de laboratorio de detección requeridas) para los criterios de inclusión del Paso 3 en la visita. para la tercera y última dosis de vacuna/placebo (última visita del Paso 2): Paso 2, Semana 20 para los Grupos 1 y 2; Paso 2, Semana 28 para el Grupo 3.

Los participantes inscritos en todos los grupos del estudio pueden continuar con el Paso 3 si cumplen con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Recepción de todas las dosis de los productos del estudio y/o placebos según protocolo en los Pasos 1 y 2.
2. ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/ml en la visita del último paso 2.
3. Recuento de células T CD4 ≥400 células/mm3 en la visita del último paso 2. Nota: El recuento de células T CD4 se puede repetir una vez, siempre que la repetición se realice dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al Paso 3.
4. Sin evento de categoría C de los CDC después del ingreso al estudio
5. Antígeno de superficie (HBsAg) negativo documentado del virus de la hepatitis B (VHB) en la visita del último paso 2.
6. Anticuerpo (anti-VHC) negativo documentado contra el virus de la hepatitis C (VHC) o ARN del VHC negativo en la visita del último paso 2.
7. Para personas en edad fértil, prueba de embarazo negativa en la primera visita del Paso 3 (Paso 3, Semana 0).
8. Las personas en edad fértil deben aceptar no quedar embarazadas y utilizar dos métodos anticonceptivos si participan en actividades sexuales que puedan provocar un embarazo.
9. Voluntad de abstenerse de tener relaciones sexuales o usar condón, o parejas que usan profilaxis previa a la exposición de manera constante durante la ATI y hasta que el ARN del VIH-1 en plasma sea inferior al límite de detección después de reiniciar el TAR con todas las parejas que no estén infectadas por el VIH o estado serológico desconocido.
10. Voluntad de participar en ATI por hasta 50 semanas.
11. Voluntad de reiniciar el TAR según las directrices del estudio.

Criterios de exclusión del paso 3 (ATI) (todos los grupos)

Los participantes inscritos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos de pasar al Paso 3:

1. Fallo virológico (dos ARN del VIH-1 consecutivos >1000 copias/ml) después del ingreso al estudio
2. Enfermedad intercurrente, nuevo diagnóstico médico, anomalía de laboratorio, signo o síntoma que, en opinión del investigador del sitio, colocaría al participante en mayor riesgo de morbilidad durante la ATI.
3. Recepción de cualquier inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) dentro de los 60 días anteriores al ingreso al Paso 3.
4. Recibir TAR de acción prolongada, como cabotegravir de acción prolongada (CAB LA) o rilpivirina de acción prolongada (RPV LA) en cualquier momento después del ingreso al estudio.
5. No asistir por parte del participante a tres visitas de estudio consecutivas del Paso 1 o del Paso 2.
6. Embarazo o lactancia.
7. Uso o dependencia activa de drogas o alcohol que, en opinión del investigador del sitio, interferiría con el cumplimiento de los requisitos del estudio.