Segurança e eficácia de anticorpos amplamente neutralizantes combinados com vacinação terapêutica para a indução da remissão do HIV (ACHIEV)

Critérios de Inclusão da Etapa 1 de Inclusão/Exclusão (somente Grupos 1 e 2)

Os participantes são elegíveis para serem incluídos na Etapa 1 do protocolo somente se todos os critérios a seguir forem atendidos:

1. Nacional Tailandês
2. Idade ≥18 e ≤60 anos
3. Sabe ler e escrever tailandês
4. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito
5. Infecção por HIV-1 confirmada (teste de ácido nucleico [NAT] e/ou sorologia positiva para HIV-1 com carga viral quantitativa de HIV-1 confirmatória) e início de TARV durante infecção aguda
6. Tratamento ininterrupto com TARV (sem interrupção da TARV por ≥7 dias consecutivos ou mais) desde o início da TARV, por ≥ 48 semanas.

7. Atualmente em regime de TARV baseado em inibidor da integrase (excluindo regimes injetáveis ​​de ação prolongada) e sem alterações recentes (≤8 semanas antes da triagem) no regime de TARV.

   a. Deve haver pelo menos um RNA plasmático do HIV-1 documentado <50 cps/mL após a última alteração da TARV antes da triagem

8. Deve estar clinicamente estável, conforme confirmado pelo histórico médico, exame físico, sinais vitais e exames laboratoriais clínicos realizados na triagem e conforme critério do investigador.

   a. Se os resultados do painel laboratorial de triagem estiverem fora dos intervalos de referência normais, o participante poderá ser incluído apenas se o Investigador julgar que as anormalidades ou desvios do normal não são clinicamente significativos ou são apropriados e razoáveis ​​para a população em estudo após discussão com o representante do patrocinador.

9. Os seguintes valores laboratoriais na triagem:

   1. Contagem de células T CD4 ≥400 células/mm3
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dL
   4. Contagem de plaquetas ˃150.000/mm3
   5. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73m2 usando a equação MDRD reexpressa com fator racial tailandês ou a equação CKD-EPI Cistatina C.
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT), alanina aminotransferase (ALT) (SGPT), fosfatase alcalina (AP) e bilirrubina total ≤1,5 ​​x o limite superior do normal (ULN)
   7. Anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo ou RNA do HCV negativo.

10. RNA do HIV-1 <50 cópias/ml por ≥48 semanas na triagem.

    1. Sem história de falência virológica. A falência virológica é definida como tendo dois RNA do HIV-1 consecutivos >1.000 cópias/mL em qualquer momento após atingir RNA do HIV-1 <50 cópias/mL
    2. Uma única medição de carga viral ≥50, mas <1.000 cópias/mL, a qualquer momento desde a obtenção do RNA do HIV-1 <50 cópias/mL até > 48 semanas após a triagem, é permitida, desde que seja delimitada por cargas virais <50 cópias/mL
    3. É permitida uma única medição de carga viral ≥50, mas <200 cópias/mL, dentro de 48 semanas de triagem, desde que cada uma seja delimitada por cargas virais <50 cópias/mL antes da triagem.
11. Teste de sensibilidade demonstrando a falta de detecção de vírus resistentes ao VRC07-523LS ou PGDM1400LS.
12. Para pessoas com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo na consulta de triagem.
13. Pessoas com potencial para engravidar devem concordar em não engravidar e usar dois métodos contraceptivos se participarem de atividades sexuais que possam levar à gravidez.
14. Os participantes envolvidos em atividades sexuais que possam levar à gravidez do parceiro e que tenham potencial reprodutivo devem concordar em usar preservativo para evitar a gravidez de um cônjuge ou parceiro com potencial para engravidar e para evitar a transmissão do HIV a um parceiro não infectado. Deve ser usado preservativo desde o momento da triagem até o final do estudo ou até a supressão viral na Etapa 4, o que ocorrer primeiro.
15. Disposição para se abster de relações sexuais ou usar preservativo, ou parceiro(s) usando profilaxia pré-exposição consistentemente durante a ATI e até que o RNA plasmático do HIV-1 seja inferior ao limite de detecção após o reinício da TARV com todos os parceiros não infectados pelo HIV ou com status sorológico desconhecido .
16. Passa no Teste de Compreensão (Seção 8.4 do Protocolo)
17. Disposto a interromper e reiniciar a TARV de acordo com o cronograma de estudo
18. Disposto a participar e aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo durante as visitas do estudo e acompanhamento. Critérios de exclusão da etapa 1 (somente grupos 1 e 2)

Serão excluídos do estudo os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:

1. Peso <50 kg ou > 115 kg
2. Presença do alelo HLA B*57:01 associado ao controle viral.
3. Qualquer pessoa com contraindicação para injeções intramusculares, colocação de cateteres intravenosos e coleta de sangue
4. Doença aguda ou grave que requeira tratamento sistêmico e/ou hospitalização nos 90 dias anteriores à entrada.
5. Qualquer condição médica aguda ou crônica clinicamente significativa, que na opinião do investigador impediria a participação, incluindo distúrbios cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renais, gastrointestinais, geniturinários, hematológicos, de coagulação, imunológicos, que na opinião do investigador impediriam a participação ( por exemplo, história de distúrbios convulsivos, doença cardiovascular, distúrbio hemorrágico/coagulação, doença autoimune, malignidade, asma mal controlada, tuberculose ativa ou outras infecções sistêmicas, etc.).
6. Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg detectável, DNA do HBV ou ambos)
7. Tratamento do HCV ou RNA do HCV>LOD nos últimos 6 meses
8. Recebimento de uma vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 4 semanas antes da triagem do estudo ou planos para receber vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas ou qualquer outra vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 2 semanas antes ou 2 semanas depois de qualquer produto experimental do estudo administrações.
9. Planeja receber uma vacina licenciada com vetor MVA ou com autorização de uso de emergência (ou seja, vacina contra varíola ou varíola MVA) dentro de 12 semanas antes ou 2 semanas após qualquer uma das duas administrações da vacina MVA.tHIVconsv4 do estudo.
10. Recebimento de um agente de estudo experimental dentro de 12 meses antes da triagem do estudo Observação: O recebimento de uma vacina licenciada como agente experimental para uma indicação off-label não é excludente, sujeito ao critério do investigador e aos limites de tempo na exclusão nº 8.
11. Recebimento prévio de terapia com imunoglobulina (IgG) Nota: Indivíduos que receberam IgGs como terapia profilática (por exemplo, para exposição ao HBV ou à raiva) >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
12. Recebimento prévio de anticorpo monoclonal humanizado ou humano, seja licenciado ou experimental. Nota: Indivíduos que receberam anticorpo monoclonal para prevenção e/ou tratamento de SARS-CoV-2/COVID-19 >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
13. Participação anterior num estudo de vacina candidata contra o VIH ou profilaxia imunológica para a infeção por VIH-1 com receção confirmada do produto ativo ou com receção desconhecida do produto ativo versus placebo (ou seja, permanece cego para o que foi realmente recebido).
14. História de uso de quaisquer medicamentos imunomoduladores dentro de 6 meses após a entrada no estudo, incluindo corticosteróides sistêmicos (> 14 dias), imunossupressores, medicamentos anticâncer, interleucinas, interferons sistêmicos, quimioterapia sistêmica ou outros medicamentos que o investigador do local considere que possam ter um efeito imunomodulador efeito Nota: Corticosteróides tópicos ou inalados não são proibidos.
15. Alergia conhecida ou história de anafilaxia ou outras reações adversas graves a vacinas, produtos vacinais, neomicina, estreptomicina, gentamicina ou ovoprodutos
16. História de reação alérgica grave com urticária generalizada, angioedema ou anafilaxia nos 2 anos anteriores à inscrição
17. História de urticária crônica que requer tratamento diário ou história de eczema crônico ou recorrente e/ou dermatite atópica
18. História de esplenectomia
19. Grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto estiver matriculada neste estudo
20. Doença psiquiátrica grave e/ou uso de substâncias durante os últimos 12 meses que, na opinião do investigador, impediriam a participação

Passo 2 Critérios de Inclusão (somente Grupo 3)

O Grupo 3 entrará no estudo na Etapa 2. Os participantes são elegíveis para serem incluídos no protocolo do Grupo 3, Etapa 2, somente se todos os seguintes critérios forem atendidos:

1. Nacional Tailandês
2. Idade ≥18 e ≤60 anos
3. Sabe ler e escrever tailandês
4. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado por escrito

5. Os seguintes valores laboratoriais na triagem:

   1. CD4 > 200 células/mm3
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobina >11,5 g/dL
   4. Contagem de plaquetas ˃150.000/mm3
   5. Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥60 mL/min/1,73m2 usando a equação MDRD reexpressa com fator racial tailandês ou a equação CKD-EPI Cistatina C
   6. Aspartato aminotransferase (AST) (SGOT), Alanina aminotransferase (ALT) (SGPT), fosfatase alcalina (AP) e bilirrubina total <2x o limite superior do normal (ULN)
   7. RNA do HIV-1 > 1.000 cópias/mL
   8. ARN do VHC negativo
6. Para pessoas com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo na consulta de triagem.
7. Pessoas com potencial para engravidar devem concordar em não engravidar e usar dois métodos contraceptivos se participarem de atividades sexuais que possam levar à gravidez. A contracepção deve ser usada desde o momento da triagem até o final do estudo ou até a supressão viral na Etapa 4, o que ocorrer primeiro.
8. Os participantes envolvidos em atividades sexuais que possam levar à gravidez do parceiro e que tenham potencial reprodutivo devem concordar em usar preservativo para evitar a gravidez de um cônjuge ou parceiro com potencial para engravidar e para evitar a transmissão do HIV a um parceiro não infectado. Deve ser usado preservativo desde o momento da triagem até o final do estudo ou até a supressão viral na Etapa 4, o que ocorrer primeiro.
9. Disposição para se abster de relações sexuais ou usar preservativo, ou parceiro(s) usando profilaxia pré-exposição consistentemente durante a ATI e até que o RNA plasmático do HIV-1 seja inferior ao limite de detecção após o reinício da TARV com todos os parceiros não infectados pelo HIV ou status sorológico desconhecido.
10. Passa no Teste de Compreensão (Seção 8.4 do Protocolo)
11. Disposto a interromper e reiniciar a TARV de acordo com o cronograma de estudo
12. Disposto a participar e aderir às proibições e restrições especificadas neste protocolo durante as visitas do estudo e acompanhamento.

13. Experimentar infecção aguda precoce por HIV-1, conforme definido por

    1. amostras de sangue em pelo menos dois dias separados positivas por teste de ácido nucleico dentro de 21 dias após um teste de ácido nucleico HIV-1 negativo. OU
    2. por um teste de ácido nucleico positivo ou um EIA positivo de 4ª geração no contexto de um teste EIA de HIV-1 negativo de 2ª ou 3ª geração negativo
14. Sem histórico de uso de antirretrovirais para qualquer indicação nos últimos 30 dias

Etapa 2 Critérios de exclusão (somente Grupo 3)

Os participantes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos do estudo para o Grupo 3:

1. Peso <50 kg ou > 115 kg
2. Presença do alelo HLA B*57:01 associado ao controle viral.
3. Qualquer pessoa com contraindicação para injeções intramusculares, colocação de cateteres intravenosos e coleta de sangue
4. Doença aguda ou grave que requeira tratamento sistêmico e/ou hospitalização nos 90 dias anteriores à entrada.
5. Qualquer condição médica aguda ou crônica clinicamente significativa, que na opinião do investigador impediria a participação, incluindo distúrbios cardiovasculares, pulmonares, hepáticos, renais, gastrointestinais, geniturinários, hematológicos, de coagulação, imunológicos, que na opinião do investigador impediriam a participação ( por exemplo, história de distúrbios convulsivos, doença cardiovascular, distúrbio hemorrágico/coagulação, doença autoimune, malignidade, asma mal controlada, tuberculose ativa ou outras infecções sistêmicas, etc.).
6. Infecção ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBsAg detectável)
7. Tratamento do HCV ou RNA do HCV>LOD nos últimos 6 meses
8. Recebimento de uma vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 4 semanas antes da triagem do estudo ou planos para receber vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas ou qualquer outra vacina licenciada ou com Autorização de Uso de Emergência dentro de 2 semanas antes ou 2 semanas depois de qualquer produto experimental do estudo administrações.
9. Planeja receber uma vacina licenciada com vetor MVA ou com autorização de uso de emergência (ou seja, vacina contra varíola ou varíola MVA) dentro de 12 semanas antes ou 2 semanas após qualquer uma das duas administrações da vacina MVA.tHIVconsv4 do estudo.
10. Recebimento de um agente de estudo experimental dentro de 12 meses antes da triagem do estudo Observação: O recebimento de uma vacina licenciada como agente experimental para uma indicação off-label não é excludente, sujeito ao critério do investigador e aos limites de tempo na exclusão nº 8.
11. Recebimento prévio de terapia com imunoglobulina (IgG) Nota: Indivíduos que receberam IgGs como terapia profilática (ou seja, para exposição ao HBV ou à raiva) >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
12. Recebimento prévio de anticorpo monoclonal humanizado ou humano, seja licenciado ou experimental. Nota: Indivíduos que receberam anticorpo monoclonal para prevenção e/ou tratamento de SARS-CoV-2/COVID-19 >12 meses antes da triagem não serão excluídos.
13. Participação anterior num estudo de vacina candidata contra o VIH ou profilaxia imunológica para a infeção por VIH-1 com receção confirmada do produto ativo ou com receção desconhecida do produto ativo versus placebo (ou seja, permanece cego para o que foi realmente recebido).
14. História de uso de quaisquer medicamentos imunomoduladores dentro de 6 meses após a entrada no estudo, incluindo corticosteróides sistêmicos (> 14 dias), imunossupressores, medicamentos anticâncer, interleucinas, interferons sistêmicos, quimioterapia sistêmica ou outros medicamentos que o investigador do local considere que possam ter um efeito imunomodulador efeito Nota: Corticosteróides tópicos ou inalados não são proibidos.
15. Alergia conhecida ou história de anafilaxia ou outras reações adversas graves a vacinas, produtos vacinais, neomicina, estreptomicina, gentamicina ou ovoprodutos
16. História de reação alérgica grave com urticária generalizada, angioedema ou anafilaxia nos 2 anos anteriores à inscrição
17. História de urticária crônica que requer tratamento diário ou história de eczema crônico ou recorrente e/ou dermatite atópica
18. História de esplenectomia
19. Grávida, amamentando ou planejando engravidar enquanto estiver matriculada neste estudo
20. Doença psiquiátrica grave e/ou uso de substâncias durante os últimos 12 meses que, na opinião do investigador, impediriam a participação
21. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 740 células/mm3
22. Síndrome Retroviral Aguda Grave que requer internação hospitalar ou interfere na capacidade do participante de retornar para consultas de acompanhamento.

Critérios de inclusão da Etapa 3 (ATI) (todos os grupos) A Etapa 3 começará após a terceira e última administração da vacina (ou placebo) (final da Etapa 2). O estado clínico ou os testes laboratoriais dos participantes podem potencialmente mudar durante as Etapas 1 e 2. Para garantir que os participantes continuem a atender aos critérios de segurança para prosseguir para o ATI, eles serão examinados (para incluir todos os testes laboratoriais de triagem necessários) para os critérios de inclusão da Etapa 3 na visita. para a terceira e última dose de vacina/placebo (última visita da Etapa 2): Etapa 2, Semana 20 para os Grupos 1 e 2; Etapa 2, Semana 28 para o Grupo 3.

Os participantes inscritos em todos os Grupos do estudo poderão prosseguir para a Etapa 3 se atenderem a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Recebimento de todas as doses dos produtos do estudo e/ou placebos por protocolo nas Etapas 1 e 2.
2. RNA plasmático do HIV-1 <50 cópias/mL na última visita da Etapa 2.
3. Contagem de células T CD4 ≥400 células/mm3 na última visita da Etapa 2. Nota: A contagem de células T CD4 pode ser repetida uma vez, desde que a repetição seja feita dentro de 4 semanas antes da entrada na Etapa 3.
4. Nenhum evento de categoria C do CDC após a entrada no estudo
5. Antígeno de superfície (HBsAg) negativo documentado do vírus da hepatite B (HBV) na visita da última etapa 2.
6. Anticorpo negativo documentado para o vírus da hepatite C (HCV) (anti-HCV) ou RNA do HCV negativo na consulta da última etapa 2.
7. Para pessoas com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo na primeira consulta da Etapa 3 (Etapa 3, Semana 0).
8. Pessoas com potencial para engravidar devem concordar em não engravidar e usar dois métodos contraceptivos se participarem de atividades sexuais que possam levar à gravidez.
9. Disposição para se abster de relações sexuais ou usar preservativo, ou parceiro(s) usando profilaxia pré-exposição consistentemente durante a ATI e até que o RNA plasmático do HIV-1 seja inferior ao limite de detecção após o reinício da TARV com todos os parceiros não infectados pelo HIV ou status sorológico desconhecido.
10. Disponibilidade para participar da ATI por até 50 semanas.
11. Disponibilidade para reiniciar a TARV de acordo com as diretrizes do estudo.

Etapa 3 (ATI) Critérios de exclusão (todos os grupos)

Os participantes inscritos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da passagem para a Etapa 3:

1. Falência virológica (dois RNA do HIV-1 consecutivos >1.000 cópias/mL) após entrada no estudo
2. Doença intercorrente, novo diagnóstico médico, anormalidade laboratorial, sinal ou sintoma que, na opinião do investigador do centro, colocaria o participante em maior risco de morbidade durante a ATI.
3. Recebimento de qualquer inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa (NNRTI) dentro de 60 dias antes da entrada na Etapa 3.
4. Recebimento de TARV de ação prolongada, como cabotegravir de ação prolongada (CAB LA) ou rilpivirina de ação prolongada (RPV LA) em qualquer momento após a entrada no estudo.
5. Falha do participante em comparecer a três visitas consecutivas do estudo da Etapa 1 ou Etapa 2.
6. Gravidez ou amamentação.
7. Uso ou dependência ativa de drogas ou álcool que, na opinião do investigador do centro, interferiria na adesão aos requisitos do estudo.