Sicurezza ed efficacia degli anticorpi ampiamente neutralizzanti combinati con la vaccinazione terapeutica per l’induzione della remissione dell’HIV (ACHIEV)

Criteri di inclusione fase 1 di inclusione/esclusione (solo gruppi 1 e 2)

I partecipanti possono essere inclusi nel protocollo Fase 1 solo se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

1. Nazionale tailandese
2. Età ≥18 e ≤60 anni
3. Può leggere e scrivere tailandese
4. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto
5. Infezione da HIV-1 confermata (test dell'acido nucleico [NAT] e/o sierologia dell'HIV-1 positiva con carica virale quantitativa di conferma dell'HIV-1) e iniziato l'ART durante l'infezione acuta
6. Trattamento ininterrotto con ART (nessuna interruzione di ART per ≥7 giorni consecutivi o più) dall'inizio dell'ART, per ≥ 48 settimane.

7. Attualmente in terapia ART basata su inibitori dell'integrasi (esclusi i regimi iniettabili a lunga durata d'azione) e nessuna modifica recente (≤8 settimane prima dello screening) al regime ART.

   UN. Deve essere presente almeno un HIV-1 RNA plasmatico documentato <50 cps/mL dopo l'ultimo cambio ART prima dello screening

8. Deve essere stabile dal punto di vista medico, come confermato dall'anamnesi, dall'esame fisico, dai segni vitali e dai test clinici di laboratorio eseguiti durante lo screening e a discrezione dello sperimentatore.

   UN. Se i risultati del pannello di laboratorio di screening sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il partecipante può essere incluso solo se lo sperimentatore giudica le anomalie o le deviazioni dal normale non clinicamente significative o appropriate e ragionevoli per la popolazione in studio dopo averne discusso con il rappresentante dello Sponsor.

9. I seguenti valori di laboratorio allo screening:

   1. Conta delle cellule T CD4 ≥400 cellule/mm3
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Emoglobina >11,5 g/dl
   4. Conta piastrinica ˃150.000/mm3
   5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione MDRD riespressa con il fattore razziale tailandese o l'equazione CKD-EPI della cistatina C.
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT), fosfatasi alcalina (AP) e bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
   7. Negativo agli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o negativo all'RNA dell'HCV.

10. HIV-1 RNA <50 copie/ml per ≥48 settimane allo screening.

    1. Nessuna storia di fallimento virologico. Il fallimento virologico è definito come due casi consecutivi di HIV-1 RNA >1000 copie/ml in qualsiasi momento dopo aver raggiunto un livello di HIV-1 RNA <50 copie/ml
    2. È consentita una singola misurazione della carica virale compresa tra ≥ 50 ma < 1.000 copie/ml, in qualsiasi momento dal raggiungimento di HIV-1 RNA < 50 copie/ml a > 48 settimane dallo screening, a condizione che sia racchiusa tra cariche virali < 50 copie/ml
    3. È consentita una singola misurazione della carica virale ≥50 ma <200 copie/ml, entro 48 settimane dallo screening, a condizione che ciascuna sia racchiusa tra cariche virali <50 copie/ml prima dello screening.
11. Test di sensibilità che dimostra l'assenza di rilevamento di virus resistenti a VRC07-523LS o PGDM1400LS.
12. Per le persone in età fertile, test di gravidanza negativo alla visita di screening.
13. Le persone in età fertile devono accettare di non rimanere incinte e di utilizzare due metodi contraccettivi se intraprendono attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza.
14. I partecipanti che praticano attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza nel partner e che sono potenzialmente riproduttivi devono accettare di utilizzare un preservativo per evitare la gravidanza in un coniuge o partner in età fertile e per evitare di trasmettere l'HIV a un partner non infetto. È necessario utilizzare un preservativo dal momento dello screening fino alla fine dello studio o fino alla soppressione virale nella Fase 4, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
15. Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali o a usare il preservativo, o partner che utilizzano la profilassi pre-esposizione in modo coerente durante l'ATI e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico è inferiore al limite di rilevamento dopo la ripresa dell'ART con tutti i partner non infetti da HIV o con stato sierologico sconosciuto .
16. Supera il test di comprensione (sezione 8.4 del protocollo)
17. Disponibilità a interrompere e riprendere l'ART secondo il programma di studio
18. Disposto a partecipare e ad aderire ai divieti e alle restrizioni specificati nel presente protocollo per la durata delle visite di studio e di follow-up. Criteri di esclusione della fase 1 (solo Gruppi 1 e 2)

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio:

1. Peso <50 kg o > 115 kg
2. Presenza dell'allele HLA B*57:01 associato al controllo virale.
3. Chiunque abbia controindicazioni alle iniezioni intramuscolari, al posizionamento di linee endovenose e ai prelievi di sangue
4. Malattia acuta o grave che richiede trattamento sistemico e/o ricovero ospedaliero entro 90 giorni prima dell'ingresso.
5. Qualsiasi condizione medica acuta o cronica clinicamente significativa, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione, inclusi disturbi cardiovascolari, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, genito-urinari, ematologici, della coagulazione, immunologici, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione ( storia di disturbi convulsivi, malattie cardiovascolari, disturbi della coagulazione/emorragia, malattie autoimmuni, tumori maligni, asma scarsamente controllato, tubercolosi attiva o altre infezioni sistemiche, ecc.).
6. Infezione attiva o cronica da virus dell'epatite B (HBsAg rilevabile, HBV DNA o entrambi)
7. Trattamento HCV o HCV RNA>LOD nei 6 mesi precedenti
8. Ricezione di un vaccino concesso in licenza o con autorizzazione per l'uso di emergenza entro 4 settimane prima dello screening dello studio o pianificazione di ricevere vaccini vivi attenuati entro 4 settimane o qualsiasi altro vaccino concesso in licenza o con autorizzazione per l'uso di emergenza entro 2 settimane prima o 2 settimane dopo qualsiasi prodotto sperimentale in studio amministrazioni.
9. Piani di ricevere un vaccino con licenza o autorizzazione all'uso di emergenza con vettore MVA (ad esempio, vaccino contro il vaiolo o Mpox) entro 12 settimane prima o 2 settimane dopo una delle due somministrazioni del vaccino MVA.tHIVconsv4 in studio.
10. Ricezione di un agente sperimentale in studio entro 12 mesi prima dello screening dello studio Nota: la ricezione di un vaccino autorizzato come agente sperimentale per un'indicazione off-label non è escludente, soggetta alla discrezione dello sperimentatore e ai limiti di tempo nell'esclusione n. 8.
11. Precedente ricezione di terapia con immunoglobuline (IgG) Nota: gli individui che hanno ricevuto IgG come terapia profilattica (ad esempio, per l'esposizione all'HBV o alla rabbia) > 12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
12. Ricezione precedente di anticorpo monoclonale umanizzato o umano, autorizzato o sperimentale Nota: gli individui che hanno ricevuto anticorpo monoclonale per la prevenzione e/o il trattamento di SARS-CoV-2/COVID-19 >12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
13. Precedente partecipazione a uno studio candidato sul vaccino contro l'HIV o alla profilassi immunitaria per l'infezione da HIV-1 con ricevimento confermato del prodotto attivo o con ricevimento sconosciuto del prodotto attivo rispetto al placebo (ad es. rimane cieco rispetto a quanto effettivamente ricevuto).
14. Storia dell'uso di farmaci immunomodulatori entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, inclusi corticosteroidi sistemici (>14 giorni), immunosoppressori, farmaci antitumorali, interleuchine, interferoni sistemici, chemioterapia sistemica o altri farmaci che, secondo lo sperimentatore del sito, potrebbero avere un effetto immunomodulatore effetto Nota: i corticosteroidi topici o inalatori non sono proibiti.
15. Allergia nota o storia di anafilassi o altre reazioni avverse gravi a vaccini, prodotti vaccinali, neomicina, streptomicina, gentamicina o prodotti a base di uova
16. Storia di una grave reazione allergica con orticaria generalizzata, angioedema o anafilassi nei 2 anni precedenti l'arruolamento
17. Storia di orticaria cronica che richiede un trattamento quotidiano o storia di eczema cronico o ricorrente e/o dermatite atopica
18. Storia della splenectomia
19. Incinta, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio
20. Grave malattia psichiatrica e/o uso di sostanze negli ultimi 12 mesi che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbero la partecipazione

Criteri di inclusione della fase 2 (solo gruppo 3)

Il Gruppo 3 entrerà nello studio nella Fase 2. I partecipanti possono essere inclusi nel protocollo del Gruppo 3 Fase 2 solo se sono soddisfatti tutti i seguenti criteri:

1. Nazionale tailandese
2. Età ≥18 e ≤60 anni
3. Può leggere e scrivere tailandese
4. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto

5. I seguenti valori di laboratorio allo screening:

   1. CD4 > 200 cellule/mm3
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Emoglobina >11,5 g/dl
   4. Conta piastrinica ˃150.000/mm3
   5. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 utilizzando l'equazione MDRD riespressa con il fattore razziale tailandese o l'equazione CKD-EPI della cistatina C
   6. Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT), alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT), fosfatasi alcalina (AP) e bilirubina totale <2 volte il limite superiore della norma (ULN)
   7. HIV-1 RNA > 1.000 copie/ml
   8. HCV-RNA negativo
6. Per le persone in età fertile, test di gravidanza negativo alla visita di screening.
7. Le persone in età fertile devono accettare di non rimanere incinte e di utilizzare due metodi contraccettivi se intraprendono attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza. La contraccezione deve essere utilizzata dal momento dello screening fino alla fine dello studio o fino alla soppressione virale nella Fase 4, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
8. I partecipanti che praticano attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza nel partner e che sono potenzialmente riproduttivi devono accettare di utilizzare un preservativo per evitare la gravidanza in un coniuge o partner in età fertile e per evitare di trasmettere l'HIV a un partner non infetto. È necessario utilizzare un preservativo dal momento dello screening fino alla fine dello studio o fino alla soppressione virale nella Fase 4, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
9. Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali o a usare il preservativo, o partner che utilizzano la profilassi pre-esposizione in modo coerente durante l'ATI e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico è inferiore al limite di rilevamento dopo la ripresa dell'ART con tutti i partner non infetti da HIV o sierostato sconosciuto.
10. Supera il test di comprensione (sezione 8.4 del protocollo)
11. Disponibilità a interrompere e riprendere l'ART secondo il programma di studio
12. Disposto a partecipare e ad aderire ai divieti e alle restrizioni specificati nel presente protocollo per la durata delle visite di studio e di follow-up.

13. Esperienza di infezione acuta precoce da HIV-1 come definita da

    1. campioni di sangue in almeno due giorni separati positivi al test dell'acido nucleico entro 21 giorni da un test HIV-1 dell'acido nucleico negativo. O
    2. da un test dell'acido nucleico positivo o da un EIA di 4a generazione positivo nel contesto di un test EIA per HIV-1 negativo di 2a o terza generazione
14. Nessuna storia di uso di farmaci antiretrovirali per nessuna indicazione negli ultimi 30 giorni

Criteri di esclusione della fase 2 (solo Gruppo 3)

I partecipanti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dallo studio per il Gruppo 3:

1. Peso <50 kg o > 115 kg
2. Presenza dell'allele HLA B*57:01 associato al controllo virale.
3. Chiunque abbia controindicazioni alle iniezioni intramuscolari, al posizionamento di linee endovenose e ai prelievi di sangue
4. Malattia acuta o grave che richiede trattamento sistemico e/o ricovero ospedaliero entro 90 giorni prima dell'ingresso.
5. Qualsiasi condizione medica acuta o cronica clinicamente significativa, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione, inclusi disturbi cardiovascolari, polmonari, epatici, renali, gastrointestinali, genito-urinari, ematologici, della coagulazione, immunologici, che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbe la partecipazione ( storia di disturbi convulsivi, malattie cardiovascolari, disturbi della coagulazione/emorragia, malattie autoimmuni, tumori maligni, asma scarsamente controllato, tubercolosi attiva o altre infezioni sistemiche, ecc.).
6. Infezione attiva o cronica da virus dell'epatite B (HBsAg rilevabile)
7. Trattamento HCV o HCV RNA>LOD nei 6 mesi precedenti
8. Ricezione di un vaccino concesso in licenza o con autorizzazione per l'uso di emergenza entro 4 settimane prima dello screening dello studio o pianificazione di ricevere vaccini vivi attenuati entro 4 settimane o qualsiasi altro vaccino concesso in licenza o con autorizzazione per l'uso di emergenza entro 2 settimane prima o 2 settimane dopo qualsiasi prodotto sperimentale in studio amministrazioni.
9. Piani di ricevere un vaccino con licenza o autorizzazione all'uso di emergenza con vettore MVA (ad esempio, vaccino contro il vaiolo o Mpox) entro 12 settimane prima o 2 settimane dopo una delle due somministrazioni del vaccino MVA.tHIVconsv4 in studio.
10. Ricezione di un agente sperimentale in studio entro 12 mesi prima dello screening dello studio Nota: la ricezione di un vaccino autorizzato come agente sperimentale per un'indicazione off-label non è escludente, soggetta alla discrezione dello sperimentatore e ai limiti di tempo nell'esclusione n. 8.
11. Precedente ricezione di terapia con immunoglobuline (IgG) Nota: gli individui che hanno ricevuto IgG come terapia profilattica (ad esempio, per l'esposizione all'HBV o alla rabbia) > 12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
12. Ricezione precedente di anticorpo monoclonale umanizzato o umano, autorizzato o sperimentale Nota: gli individui che hanno ricevuto anticorpo monoclonale per la prevenzione e/o il trattamento di SARS-CoV-2/COVID-19 >12 mesi prima dello screening non saranno esclusi.
13. Precedente partecipazione a uno studio candidato sul vaccino contro l'HIV o alla profilassi immunitaria per l'infezione da HIV-1 con ricevimento confermato del prodotto attivo o con ricevimento sconosciuto del prodotto attivo rispetto al placebo (ad es. rimane cieco rispetto a quanto effettivamente ricevuto).
14. Storia dell'uso di farmaci immunomodulatori entro 6 mesi dall'ingresso nello studio, inclusi corticosteroidi sistemici (>14 giorni), immunosoppressori, farmaci antitumorali, interleuchine, interferoni sistemici, chemioterapia sistemica o altri farmaci che, secondo lo sperimentatore del sito, potrebbero avere un effetto immunomodulatore effetto Nota: i corticosteroidi topici o inalatori non sono proibiti.
15. Allergia nota o storia di anafilassi o altre reazioni avverse gravi a vaccini, prodotti vaccinali, neomicina, streptomicina, gentamicina o prodotti a base di uova
16. Storia di una grave reazione allergica con orticaria generalizzata, angioedema o anafilassi nei 2 anni precedenti l'arruolamento
17. Storia di orticaria cronica che richiede un trattamento quotidiano o storia di eczema cronico o ricorrente e/o dermatite atopica
18. Storia della splenectomia
19. Incinta, allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio
20. Grave malattia psichiatrica e/o uso di sostanze negli ultimi 12 mesi che secondo l'opinione dello sperimentatore precluderebbero la partecipazione
21. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 740 cellule/mm3
22. Sindrome retrovirale acuta grave che richiede il ricovero ospedaliero o che interferisce con la capacità del partecipante di ritornare per le visite di follow-up.

Criteri di inclusione della Fase 3 (ATI) (tutti i gruppi) La Fase 3 inizierà dopo la terza e ultima somministrazione del vaccino (o del placebo) (fine della Fase 2). Lo stato clinico o i test di laboratorio del partecipante potrebbero potenzialmente cambiare durante le fasi 1 e 2. Per garantire che i partecipanti continuino a soddisfare i criteri di sicurezza per procedere all'ATI, verranno selezionati (per includere tutti i test di laboratorio di screening richiesti) per i criteri di inclusione della Fase 3 durante la visita per la terza e ultima dose di vaccino/placebo (visita dell'Ultima Fase 2): Fase 2, Settimana 20 per i Gruppi 1 e 2; Fase 2, Settimana 28 per il Gruppo 3.

I partecipanti iscritti a tutti i gruppi dello studio possono procedere con la Fase 3 se soddisfano tutti i seguenti criteri di inclusione:

1. Ricezione di tutte le dosi dei prodotti in studio e/o dei placebo secondo il protocollo nelle fasi 1 e 2.
2. HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml alla visita dell'Ultima Fase 2.
3. Conta delle cellule T CD4 ≥400 cellule/mm3 alla visita dell'Ultima Fase 2. Nota: il conteggio delle cellule T CD4 può essere ripetuto una volta, a condizione che la ripetizione venga eseguita entro 4 settimane prima dell'ingresso nella Fase 3.
4. Nessun evento di categoria C del CDC dopo l'ingresso nello studio
5. Documentazione negativa all'antigene di superficie (HBsAg) del virus dell'epatite B (HBV) alla visita dell'Ultima Fase 2.
6. Documentazione negativa per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) (anti-HCV) o negatività per l'RNA dell'HCV alla visita dell'Ultima Fase 2.
7. Per le persone in età fertile, test di gravidanza negativo alla prima visita della Fase 3 (Fase 3, Settimana 0).
8. Le persone in età fertile devono accettare di non rimanere incinte e di utilizzare due metodi contraccettivi se intraprendono attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza.
9. Disponibilità ad astenersi da rapporti sessuali o a usare il preservativo, o partner che utilizzano la profilassi pre-esposizione in modo coerente durante l'ATI e fino a quando l'HIV-1 RNA plasmatico è inferiore al limite di rilevamento dopo la ripresa dell'ART con tutti i partner non infetti da HIV o sierostato sconosciuto.
10. Disponibilità a partecipare all'ATI per un massimo di 50 settimane.
11. Disponibilità a riavviare la ART secondo le linee guida dello studio.

Criteri di esclusione passaggio 3 (ATI) (tutti i gruppi)

I partecipanti iscritti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dal passaggio alla Fase 3:

1. Fallimento virologico (due HIV-1 RNA consecutivi >1000 copie/ml) dopo l'ingresso nello studio
2. Malattia intercorrente, nuova diagnosi medica, anomalia di laboratorio, segno o sintomo che, secondo l'opinione dello sperimentatore del centro, esporrebbe il partecipante a un rischio più elevato di morbilità durante l'ATI.
3. Ricezione di qualsiasi inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI) entro 60 giorni prima dell'ingresso nella Fase 3.
4. Ricezione di ART a lunga durata d'azione come cabotegravir a lunga durata d'azione (CAB LA) o rilpivirina a lunga durata d'azione (RPV LA) in qualsiasi momento dopo l'ingresso nello studio.
5. Mancata partecipazione da parte del partecipante a tre visite di studio consecutive della Fase 1 o della Fase 2.
6. Gravidanza o allattamento.
7. Uso attivo o dipendenza da droghe o alcol che, a giudizio dello sperimentatore del centro, interferirebbe con l'aderenza ai requisiti dello studio.