Veiligheid en werkzaamheid van grotendeels neutraliserende antilichamen in combinatie met therapeutische vaccinatie voor de inductie van HIV-remissie (ACHIEV)

Opname/uitsluiting Stap 1 Opnamecriteria (alleen groepen 1 en 2)

Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in protocolstap 1 als aan alle volgende criteria is voldaan:

1. Thaise nationale
2. Leeftijd ≥18 en ≤60 jaar
3. Kan Thais lezen en schrijven
4. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
5. Bevestigde HIV-1-infectie (nucleïnezuurtest [NAT] en/of HIV-1-serologie positief met bevestigende kwantitatieve HIV-1 virale lading) en gestarte ART tijdens acute infectie
6. Ononderbroken behandeling met ART (geen onderbreking van ART gedurende ≥7 opeenvolgende dagen of langer) sinds start van ART, gedurende ≥ 48 weken.

7. Momenteel op integraseremmer-gebaseerd ART-regime (met uitzondering van langwerkende injecteerbare regimes) en geen recente (≤8 weken vóór screening) wijzigingen in het ART-regime.

   A. Er moet ten minste één gedocumenteerd plasma HIV-1 RNA <50 cps/ml zijn na de laatste ART-wijziging vóór screening

8. Moet medisch stabiel zijn, zoals bevestigd door de medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, vitale functies en klinische laboratoriumtests die tijdens de screening zijn uitgevoerd, en naar goeddunken van de onderzoeker.

   A. Als de resultaten van het screeningslaboratoriumpanel buiten het normale referentiebereik vallen, mag de deelnemer alleen worden opgenomen als de onderzoeker na overleg met de onderzoeker oordeelt dat de afwijkingen of afwijkingen van normaal niet klinisch significant zijn of passend en redelijk zijn voor de onderzochte populatie. de vertegenwoordiger van de sponsor.

9. De volgende laboratoriumwaarden bij screening:

   1. Aantal CD4 T-cellen ≥400 cellen/mm3
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobine >11,5 g/dl
   4. Aantal bloedplaatjes ˃150.000/mm3
   5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2 met behulp van de opnieuw uitgedrukte MDRD-vergelijking met Thaise raciale factor of de CKD-EPI Cystatin C-vergelijking.
   6. Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT), alanineaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalische fosfatase (AP) en totaal bilirubine ≤1,5 ​​x de bovengrens van normaal (ULN)
   7. Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam-negatief of HCV-RNA-negatief.

10. HIV-1 RNA <50 kopieën/ml gedurende ≥48 weken bij screening.

    1. Geen geschiedenis van virologisch falen. Virologisch falen wordt gedefinieerd als het hebben van twee opeenvolgende hiv-1 RNA >1000 kopieën/ml op enig moment na het bereiken van een hiv-1 RNA <50 kopieën/ml
    2. Een enkele meting van de virale last van ≥50 maar <1000 kopieën/ml, op elk moment vanaf het bereiken van HIV-1 RNA <50 kopieën/ml tot > 48 weken vanaf de screening, is toegestaan, op voorwaarde dat deze tussen haakjes wordt geplaatst tussen de virale lasten <50 kopieën/ml
    3. Een eenmalige meting van de virale last van ≥50 maar <200 kopieën/ml, binnen 48 weken na de screening is toegestaan, op voorwaarde dat deze vóór de screening worden gekoppeld aan een virale last <50 kopieën/ml.
11. Gevoeligheidstest die het gebrek aan detectie aantoont van resistente virussen tegen VRC07-523LS of PGDM1400LS.
12. Voor personen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest bij het screeningsbezoek.
13. Personen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen niet zwanger te worden en twee anticonceptiemethoden gebruiken als ze seksuele activiteiten ondernemen die tot zwangerschap kunnen leiden.
14. Deelnemers die betrokken zijn bij seksuele activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap bij de partner en die reproductief potentieel hebben, moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken om zwangerschap bij een echtgenoot of partner die zwanger kan worden te voorkomen en om te voorkomen dat HIV wordt overgedragen op een niet-geïnfecteerde partner. Er moet een condoom worden gebruikt vanaf het moment van de screening tot het einde van het onderzoek of tot de virale onderdrukking in stap 4, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
15. Bereidheid om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap, of een condoom te gebruiken, of partner(s) die consistent profylaxe vóór blootstelling gebruiken tijdens ATI en totdat plasma HIV-1 RNA lager is dan de detectielimiet na herstart van de ART, met alle partners die niet met HIV zijn geïnfecteerd of waarvan de serostatus onbekend is .
16. Voldoet aan de test van begrip (protocolsectie 8.4)
17. Bereid om ART te onderbreken en opnieuw te starten volgens studieschema
18. Bereid om deel te nemen en zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd voor de duur van de studiebezoeken en de follow-up. Stap 1 Uitsluitingscriteria (alleen groepen 1 en 2)

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek:

1. Gewicht <50 kg of > 115 kg
2. Aanwezigheid van HLA B*57:01-allel geassocieerd met virale controle.
3. Iedereen met een contra-indicatie voor intramusculaire injecties, plaatsing van intraveneuze lijnen en bloedafnames
4. Acute of ernstige ziekte waarvoor een systemische behandeling en/of ziekenhuisopname binnen 90 dagen vóór aankomst vereist is.
5. Elke klinisch significante acute of chronische medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker deelname zou uitsluiten, waaronder cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, gastro-intestinale, urogenitale, hematologische, stollings- en immunologische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker deelname zouden uitsluiten ( bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van convulsies, hart- en vaatziekten, bloedings-/stollingsstoornissen, auto-immuunziekten, maligniteit, slecht gecontroleerde astma, actieve tuberculose of andere systemische infecties, enz.).
6. Actieve of chronische hepatitis B-virusinfectie (detecteerbaar HBsAg, HBV-DNA of beide)
7. HCV-behandeling of HCV RNA>LOD in de voorgaande 6 maanden
8. Ontvangst van een goedgekeurd of goedgekeurd vaccin voor noodgebruik binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksscreening of plannen om binnen 4 weken levende, verzwakte vaccins te ontvangen, of een ander goedgekeurd vaccin of goedgekeurd vaccin voor noodgebruik binnen 2 weken voorafgaand aan of 2 weken na een van de onderzoeksproducten administraties.
9. Plannen om een ​​MVA-vectored licentie- of Emergency Use Authorization-vaccin te ontvangen (d.w.z. pokken- of Mpox-vaccin) binnen 12 weken voorafgaand aan of 2 weken na een van de twee MVA.tHIVconsv4-vaccintoedieningen uit het onderzoek.
10. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening. Opmerking: Ontvangst van een goedgekeurd vaccin als onderzoeksmiddel voor een off-label indicatie is niet exclusief, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker en de tijdslimieten in uitsluiting #8.
11. Eerdere behandeling met immunoglobuline (IgG) Opmerking: Personen die IgG's als profylactische therapie hebben gekregen (bijvoorbeeld voor blootstelling aan HBV of rabiës) >12 maanden voorafgaand aan de screening, worden niet uitgesloten.
12. Eerdere ontvangst van gehumaniseerd of menselijk monoklonaal antilichaam, ongeacht of het een vergunning heeft of in onderzoek is. Opmerking: Personen die >12 maanden voorafgaand aan de screening monoklonaal antilichaam hebben ontvangen voor de preventie en/of behandeling van SARS-CoV-2/COVID-19, worden niet uitgesloten.
13. Eerdere deelname aan een kandidaat-onderzoek naar een HIV-vaccin of immuunprofylaxe voor HIV-1-infectie met bevestigde ontvangst van het actieve product of met onbekende ontvangst van het actieve product versus placebo (d.w.z. blijft blind voor wat daadwerkelijk werd ontvangen).
14. Geschiedenis van gebruik van immunomodulerende medicijnen binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek, waaronder systemische corticosteroïden (> 14 dagen), immunosuppressiva, geneesmiddelen tegen kanker, interleukines, systemische interferonen, systemische chemotherapie of andere medicijnen waarvan de onderzoeker denkt dat ze een immuunmodulerende werking kunnen hebben effect Let op: Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn niet verboden.
15. Bekende allergie of voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige bijwerkingen op vaccins, vaccinproducten, neomycine, streptomycine, gentamicine of eiproducten
16. Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie met gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem of anafylaxie in de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
17. Voorgeschiedenis van chronische urticaria die dagelijkse behandeling vereisen of een voorgeschiedenis van chronisch of recidiverend eczeem en/of atopische dermatitis
18. Geschiedenis van splenectomie
19. Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek
20. Een ernstige psychiatrische aandoening en/of middelengebruik in de afgelopen twaalf maanden die naar de mening van de onderzoeker deelname in de weg staan

Stap 2 Inclusiecriteria (alleen groep 3)

Groep 3 neemt deel aan het onderzoek in stap 2. Deelnemers komen alleen in aanmerking voor opname in het Groep 3-protocol Stap 2 als aan alle volgende criteria wordt voldaan:

1. Thaise nationale
2. Leeftijd ≥18 en ≤60 jaar
3. Kan Thais lezen en schrijven
4. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

5. De volgende laboratoriumwaarden bij screening:

   1. CD4 > 200 cellen/mm3
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hemoglobine >11,5 g/dl
   4. Aantal bloedplaatjes ˃150.000/mm3
   5. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥60 ml/min/1,73m2 met behulp van de opnieuw uitgedrukte MDRD-vergelijking met Thaise raciale factor of de CKD-EPI Cystatin C-vergelijking
   6. Aspartaataminotransferase (AST) (SGOT), alanineaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalische fosfatase (AP) en totaal bilirubine <2x de bovengrens van normaal (ULN)
   7. HIV-1 RNA > 1.000 kopieën/ml
   8. HCV-RNA-negatief
6. Voor personen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest bij het screeningsbezoek.
7. Personen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen niet zwanger te worden en twee anticonceptiemethoden gebruiken als ze seksuele activiteiten ondernemen die tot zwangerschap kunnen leiden. Anticonceptie moet worden gebruikt vanaf het moment van screening tot het einde van het onderzoek of tot de virale onderdrukking in stap 4, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
8. Deelnemers die betrokken zijn bij seksuele activiteiten die kunnen leiden tot zwangerschap bij de partner en die reproductief potentieel hebben, moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken om zwangerschap bij een echtgenoot of partner die zwanger kan worden te voorkomen en om te voorkomen dat HIV wordt overgedragen op een niet-geïnfecteerde partner. Er moet een condoom worden gebruikt vanaf het moment van de screening tot het einde van het onderzoek of tot de virale onderdrukking in stap 4, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
9. Bereidheid om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap, of een condoom te gebruiken, of partner(s) die consistent profylaxe vóór blootstelling gebruiken tijdens ATI en totdat plasma HIV-1 RNA minder is dan de detectielimiet na herstart van ART, met alle partners die niet met HIV zijn geïnfecteerd of serostatus onbekend.
10. Voldoet aan de test van begrip (protocolsectie 8.4)
11. Bereid om ART te onderbreken en opnieuw te starten volgens studieschema
12. Bereid om deel te nemen en zich te houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol zijn gespecificeerd voor de duur van de studiebezoeken en de follow-up.

13. Het ervaren van een vroege acute HIV-1-infectie zoals gedefinieerd door

    1. bloedmonsters op ten minste twee afzonderlijke dagen positief door nucleïnezuurtest binnen 21 dagen na een negatieve nucleïnezuur HIV-1-test. OF
    2. door een positieve nucleïnezuurtest of een positieve 4e generatie EIA in de context van een negatieve 2e of negatieve 3e generatie HIV-1 EIA-test
14. Geen voorgeschiedenis van antiretroviraal geneesmiddelengebruik voor welke indicatie dan ook in de afgelopen 30 dagen

Stap 2 Uitsluitingscriteria (alleen Groep 3)

Deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van het onderzoek voor Groep 3:

1. Gewicht <50 kg of > 115 kg
2. Aanwezigheid van HLA B*57:01-allel geassocieerd met virale controle.
3. Iedereen met een contra-indicatie voor intramusculaire injecties, plaatsing van intraveneuze lijnen en bloedafnames
4. Acute of ernstige ziekte waarvoor een systemische behandeling en/of ziekenhuisopname binnen 90 dagen vóór aankomst vereist is.
5. Elke klinisch significante acute of chronische medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker deelname zou uitsluiten, waaronder cardiovasculaire, long-, lever-, nier-, gastro-intestinale, urogenitale, hematologische, stollings- en immunologische aandoeningen, die naar de mening van de onderzoeker deelname zouden uitsluiten ( bijvoorbeeld een voorgeschiedenis van convulsies, hart- en vaatziekten, bloedings-/stollingsstoornissen, auto-immuunziekten, maligniteit, slecht gecontroleerde astma, actieve tuberculose of andere systemische infecties, enz.).
6. Actieve of chronische hepatitis B-virusinfectie (detecteerbaar HBsAg)
7. HCV-behandeling of HCV RNA>LOD in de voorgaande 6 maanden
8. Ontvangst van een goedgekeurd of goedgekeurd vaccin voor noodgebruik binnen 4 weken voorafgaand aan de onderzoeksscreening of plannen om binnen 4 weken levende, verzwakte vaccins te ontvangen, of een ander goedgekeurd vaccin of goedgekeurd vaccin voor noodgebruik binnen 2 weken voorafgaand aan of 2 weken na een van de onderzoeksproducten administraties.
9. Plannen om een ​​MVA-vectored licentie- of Emergency Use Authorization-vaccin te ontvangen (d.w.z. pokken- of Mpox-vaccin) binnen 12 weken voorafgaand aan of 2 weken na een van de twee MVA.tHIVconsv4-vaccintoedieningen uit het onderzoek.
10. Ontvangst van een onderzoeksmiddel binnen 12 maanden voorafgaand aan de onderzoeksscreening. Opmerking: Ontvangst van een goedgekeurd vaccin als onderzoeksmiddel voor een off-label indicatie is niet exclusief, afhankelijk van het oordeel van de onderzoeker en de tijdslimieten in uitsluiting #8.
11. Eerdere behandeling met immunoglobuline (IgG) Opmerking: Personen die IgG's als profylactische therapie hebben gekregen (d.w.z. voor blootstelling aan HBV of rabiës) >12 maanden vóór de screening worden niet uitgesloten.
12. Eerdere ontvangst van gehumaniseerd of menselijk monoklonaal antilichaam, ongeacht of het een vergunning heeft of in onderzoek is. Opmerking: Personen die >12 maanden voorafgaand aan de screening monoklonaal antilichaam hebben ontvangen voor de preventie en/of behandeling van SARS-CoV-2/COVID-19, worden niet uitgesloten.
13. Eerdere deelname aan een kandidaat-onderzoek naar een HIV-vaccin of immuunprofylaxe voor HIV-1-infectie met bevestigde ontvangst van het actieve product of met onbekende ontvangst van het actieve product versus placebo (d.w.z. blijft blind voor wat daadwerkelijk werd ontvangen).
14. Geschiedenis van gebruik van immunomodulerende medicijnen binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek, waaronder systemische corticosteroïden (> 14 dagen), immunosuppressiva, geneesmiddelen tegen kanker, interleukines, systemische interferonen, systemische chemotherapie of andere medicijnen waarvan de onderzoeker denkt dat ze een immuunmodulerende werking kunnen hebben effect Let op: Topische of inhalatiecorticosteroïden zijn niet verboden.
15. Bekende allergie of voorgeschiedenis van anafylaxie of andere ernstige bijwerkingen op vaccins, vaccinproducten, neomycine, streptomycine, gentamicine of eiproducten
16. Voorgeschiedenis van een ernstige allergische reactie met gegeneraliseerde urticaria, angio-oedeem of anafylaxie in de 2 jaar voorafgaand aan inschrijving
17. Voorgeschiedenis van chronische urticaria die dagelijkse behandeling vereisen of een voorgeschiedenis van chronisch of recidiverend eczeem en/of atopische dermatitis
18. Geschiedenis van splenectomie
19. Zwanger, borstvoeding gevend of van plan zwanger te worden tijdens deelname aan dit onderzoek
20. Een ernstige psychiatrische aandoening en/of middelengebruik in de afgelopen twaalf maanden die naar de mening van de onderzoeker deelname in de weg staan
21. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 740 cellen/mm3
22. Ernstig acuut retroviraal syndroom dat ziekenhuisopname van de patiënt vereist of het vermogen van de deelnemer om terug te keren voor vervolgbezoeken belemmert.

Stap 3 (ATI) Inclusiecriteria (alle groepen) Stap 3 begint na de derde en laatste toediening van het vaccin (of placebo) (einde van stap 2). De klinische status of laboratoriumtests van deelnemers kunnen mogelijk veranderen tijdens stap 1 en 2. Om ervoor te zorgen dat deelnemers blijven voldoen aan de veiligheidscriteria om door te gaan naar ATI, worden ze tijdens het bezoek gescreend (inclusief alle vereiste screeningslaboratoriumtests) op de inclusiecriteria van stap 3. voor de derde en laatste vaccin-/placebodosis (laatste stap 2-bezoek): Stap 2, week 20 voor groepen 1 en 2; Stap 2, week 28 voor groep 3.

Deelnemers die in alle groepen van het onderzoek zijn ingeschreven, kunnen doorgaan met stap 3 als ze aan alle volgende inclusiecriteria voldoen:

1. Ontvangst van alle doses van de onderzoeksproducten en/of placebo's volgens protocol in stap 1 en 2.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 kopieën/ml bij het laatste stap 2-bezoek.
3. Aantal CD4-T-cellen ≥400 cellen/mm3 bij het laatste stap 2-bezoek. Opmerking: Het aantal CD4-T-cellen kan één keer worden herhaald, op voorwaarde dat de herhaling binnen 4 weken voorafgaand aan stap 3 wordt uitgevoerd.
4. Geen CDC Categorie C-gebeurtenis na deelname aan de studie
5. Gedocumenteerd negatief oppervlakteantigeen (HBsAg) van het hepatitis B-virus (HBV) tijdens het laatste stap 2-bezoek.
6. Gedocumenteerd negatief hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam (anti-HCV) of negatief HCV-RNA tijdens het laatste stap 2-bezoek.
7. Voor personen die zwanger kunnen worden: negatieve zwangerschapstest bij het eerste stap 3-bezoek (stap 3, week 0).
8. Personen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen niet zwanger te worden en twee anticonceptiemethoden gebruiken als ze seksuele activiteiten ondernemen die tot zwangerschap kunnen leiden.
9. Bereidheid om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap, of een condoom te gebruiken, of partner(s) die consistent profylaxe vóór blootstelling gebruiken tijdens ATI en totdat plasma HIV-1 RNA minder is dan de detectielimiet na herstart van ART, met alle partners die niet met HIV zijn geïnfecteerd of serostatus onbekend.
10. Bereidheid om maximaal 50 weken deel te nemen aan ATI.
11. Bereidheid om ART opnieuw op te starten volgens studierichtlijnen.

Stap 3 (ATI) Uitsluitingscriteria (alle groepen)

Ingeschreven deelnemers die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van de overstap naar stap 3:

1. Virologisch falen (twee opeenvolgende HIV-1 RNA >1000 kopieën/ml) na deelname aan het onderzoek
2. Bijkomende ziekte, nieuwe medische diagnose, laboratoriumafwijking, teken of symptoom waardoor, naar de mening van de onderzoeker van de locatie, de deelnemer een hoger risico op morbiditeit zou krijgen tijdens ATI.
3. Ontvangst van een niet-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) binnen 60 dagen vóór stap 3-invoer.
4. Ontvangst van langwerkende ART zoals langwerkend cabotegravir (CAB LA) of langwerkend rilpivirine (RPV LA) op elk moment na deelname aan het onderzoek.
5. Het niet bijwonen van drie opeenvolgende stap 1- of stap 2-studiebezoeken door de deelnemer.
6. Zwangerschap of borstvoeding.
7. Actief drugs- of alcoholgebruik of afhankelijkheid die, naar de mening van de onderzoeker van de locatie, de naleving van de onderzoeksvereisten zou belemmeren.