Bezpečnost a účinnost široce neutralizujících protilátek v kombinaci s terapeutickou vakcinací pro navození remise HIV (ACHIEV)

Zahrnutí/Vyloučení Krok 1 Kritéria začlenění (pouze skupiny 1 a 2)

Účastníci mohou být zahrnuti do kroku 1 protokolu pouze v případě, že jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Thajský národní
2. Věk ≥18 a ≤60 let
3. Umí číst a psát thajsky
4. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas
5. Potvrzená infekce HIV-1 (testování nukleových kyselin [NAT] a/nebo sérologie HIV-1 pozitivní s potvrzující kvantitativní virovou zátěží HIV-1) a zahájená ART během akutní infekce
6. Nepřerušená léčba ART (bez přerušení ART po dobu ≥ 7 po sobě jdoucích dnů nebo déle) od zahájení ART po dobu ≥ 48 týdnů.

7. V současné době v režimu ART na bázi inhibitoru integrázy (kromě dlouhodobě působících injekčních režimů) a žádné nedávné (≤ 8 týdnů před screeningem) změny režimu ART.

   A. Po poslední změně ART před screeningem musí být alespoň jedna zdokumentovaná plazmatická HIV-1 RNA <50 cps/ml

8. Musí být zdravotně stabilní, jak je potvrzeno anamnézou, fyzikálním vyšetřením, vitálními funkcemi a klinickými laboratorními testy provedenými při screeningu a podle uvážení zkoušejícího.

   A. Pokud jsou výsledky screeningového laboratorního panelu mimo normální referenční rozsahy, může být účastník zařazen pouze v případě, že zkoušející po projednání s odborníkem usoudí, že abnormality nebo odchylky od normálu nejsou klinicky významné nebo jsou vhodné a přiměřené pro studovanou populaci. zástupce sponzora.

9. Následující laboratorní hodnoty při screeningu:

   1. Počet CD4 T-buněk ≥400 buněk/mm3
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ˃1 000/mm3
   3. Hemoglobin >11,5 g/dl
   4. Počet krevních destiček ˃150 000/mm3
   5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 pomocí znovu vyjádřené rovnice MDRD s thajským rasovým faktorem nebo rovnice CKD-EPI Cystatin C.
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT), alkalická fosfatáza (AP) a celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normy (ULN)
   7. Protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) negativní nebo HCV RNA negativní.

10. HIV-1 RNA <50 kopií/ml po dobu ≥48 týdnů při screeningu.

    1. Žádná anamnéza virologického selhání. Virologické selhání je definováno jako dvě po sobě jdoucí HIV-1 RNA > 1000 kopií/ml kdykoli po dosažení HIV-1 RNA < 50 kopií/ml
    2. Jedno měření virové zátěže ≥50, ale <1000 kopií/ml, kdykoli od dosažení HIV-1 RNA <50 kopií/ml do > 48 týdnů od screeningu, je povoleno za předpokladu, že je ohraničeno virovou zátěží <50 kopií/ml
    3. Jedno měření virové nálože ≥50, ale <200 kopií/ml během 48 týdnů od screeningu je povoleno za předpokladu, že každé je před screeningem ohraničeno virovou zátěží <50 kopií/ml.
11. Test citlivosti prokazující nedostatek detekce rezistentních virů na VRC07-523LS nebo PGDM1400LS.
12. U osob ve fertilním věku negativní těhotenský test při screeningové návštěvě.
13. Osoby ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neotěhotní a budou používat dvě metody antikoncepce, pokud se zapojí do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství.
14. Účastníci, kteří se zabývají sexuální aktivitou, která by mohla vést k otěhotnění partnera a mají reprodukční potenciál, musí souhlasit s použitím kondomu, aby se zabránilo otěhotnění u manžela nebo partnera v plodném věku a aby se zabránilo přenosu HIV na neinfikovaného partnera. Kondom musí být používán od doby screeningu do konce studie nebo do potlačení viru v kroku 4, podle toho, co nastane dříve.
15. Ochota zdržet se pohlavního styku nebo používat kondom nebo partner(i) používající preexpoziční profylaxi důsledně během ATI a dokud není plazmatická HIV-1 RNA nižší než limit detekce po restartu ART se všemi partnery, kteří jsou neinfikovaní HIV nebo sérový stav neznámý .
16. Projde testem porozumění (oddíl 8.4 protokolu)
17. Ochota přerušit a restartovat ART dle studijního plánu
18. Ochota zúčastnit se a dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu po dobu trvání studijních návštěv a následného sledování. Krok 1 Kritéria vyloučení (pouze skupiny 1 a 2)

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Hmotnost <50 kg nebo > 115 kg
2. Přítomnost alely HLA B*57:01 spojená s virovou kontrolou.
3. Každý, kdo má kontraindikaci intramuskulárních injekcí, zavedení intravenózních linek a odběrů krve
4. Akutní nebo závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 90 dnů před nástupem.
5. Jakýkoli klinicky významný akutní nebo chronický zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vylučoval účast, včetně kardiovaskulárních, plicních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, genitourinárních, hematologických, koagulačních, imunologických poruch, které by podle názoru zkoušejícího vylučovaly účast ( např. anamnéza záchvatových poruch, kardiovaskulární onemocnění, poruchy krvácení/srážlivosti, autoimunitní onemocnění, malignita, špatně kontrolované astma, aktivní tuberkulóza nebo jiné systémové infekce atd.).
6. Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B (detekovatelný HBsAg, HBV DNA nebo obojí)
7. Léčba HCV nebo HCV RNA>LOD během předchozích 6 měsíců
8. Obdržení licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 4 týdnů před screeningem studie nebo plány na příjem živých oslabených vakcín do 4 týdnů nebo jakékoli jiné licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 2 týdnů před nebo 2 týdny po kterémkoli z hodnocených produktů studie správy.
9. Plánuje obdržet MVA-vektorovanou licencovanou vakcínu nebo vakcínu s povolením pro nouzové použití (tj. vakcínu proti neštovicím nebo Mpox) během 12 týdnů před nebo 2 týdny po podání jedné ze dvou studií MVA.tHIVconsv4 vakcíny.
10. Příjem zkoumaného studijního činidla během 12 měsíců před screeningem studie Poznámka: Přijetí licencované vakcíny jako hodnoceného činidla pro off-label indikaci není vylučující, podléhá uvážení zkoušejícího a časovým limitům ve vyloučení č. 8.
11. Předchozí léčba imunoglobulinem (IgG) Poznámka: Jedinci, kteří dostávali IgG jako profylaktickou terapii (např. pro expozici HBV nebo vzteklině) > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
12. Předchozí příjem humanizované nebo lidské monoklonální protilátky, ať už licencované nebo zkoušené Poznámka: Jednotlivci, kteří dostali monoklonální protilátku pro prevenci a/nebo léčbu SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
13. Předchozí účast na kandidátské studii vakcíny proti HIV nebo imunitní profylaxe infekce HIV-1 s potvrzeným přijetím aktivního přípravku nebo s neznámým přijetím aktivního přípravku oproti placebu (tj. zůstává zaslepený vůči tomu, co bylo skutečně přijato).
14. Anamnéza užívání jakýchkoli imunomodulačních léků do 6 měsíců od vstupu do studie, včetně systémových kortikosteroidů (>14 dní), imunosupresiv, protirakovinných léků, interleukinů, systémových interferonů, systémové chemoterapie nebo jiných léků, o kterých se zkoušející na místě domnívá, že by mohly mít modulační účinek na imunitu účinek Poznámka: Lokální nebo inhalační kortikosteroidy nejsou zakázány.
15. Známá alergie nebo anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, vakcínové produkty, neomycin, streptomycin, gentamicin nebo vaječné produkty
16. Závažná alergická reakce s generalizovanou kopřivkou, angioedémem nebo anafylaxí v anamnéze během 2 let před zařazením do studie
17. Anamnéza chronické kopřivky vyžadující každodenní léčbu nebo anamnéza chronického nebo recidivujícího ekzému a/nebo atopické dermatitidy
18. Historie splenektomie
19. Těhotné, kojící nebo plánující otěhotnět během účasti v této studii
20. Závažné psychiatrické onemocnění a/nebo užívání návykových látek během posledních 12 měsíců, které by podle názoru zkoušejícího vylučovalo účast

Krok 2 Kritéria zahrnutí (pouze skupina 3)

Skupina 3 vstoupí do studie v kroku 2. Účastníci mohou být zahrnuti do kroku 2 protokolu skupiny 3 pouze v případě, že jsou splněna všechna následující kritéria:

1. Thajský národní
2. Věk ≥18 a ≤60 let
3. Umí číst a psát thajsky
4. Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas

5. Následující laboratorní hodnoty při screeningu:

   1. CD4 > 200 buněk/mm3
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ˃1 000/mm3
   3. Hemoglobin >11,5 g/dl
   4. Počet krevních destiček ˃150 000/mm3
   5. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 pomocí znovu vyjádřené rovnice MDRD s thajským rasovým faktorem nebo rovnice CKD-EPI Cystatin C
   6. Aspartátaminotransferáza (AST) (SGOT), alaninaminotransferáza (ALT) (SGPT), alkalická fosfatáza (AP) a celkový bilirubin < 2x horní hranice normy (ULN)
   7. HIV-1 RNA > 1000 kopií/ml
   8. HCV RNA negativní
6. U osob ve fertilním věku negativní těhotenský test při screeningové návštěvě.
7. Osoby ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neotěhotní a budou používat dvě metody antikoncepce, pokud se zapojí do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství. Antikoncepce se musí používat od doby screeningu do konce studie nebo do virové suprese v kroku 4, podle toho, co nastane dříve.
8. Účastníci, kteří se zabývají sexuální aktivitou, která by mohla vést k otěhotnění partnera a mají reprodukční potenciál, musí souhlasit s použitím kondomu, aby se zabránilo otěhotnění u manžela nebo partnera v plodném věku a aby se zabránilo přenosu HIV na neinfikovaného partnera. Kondom musí být používán od doby screeningu do konce studie nebo do potlačení viru v kroku 4, podle toho, co nastane dříve.
9. Ochota zdržet se pohlavního styku nebo používat kondom, nebo partner(i) používající preexpoziční profylaxi důsledně během ATI a dokud není plazmatická HIV-1 RNA po restartu ART nižší než limit detekce se všemi partnery, kteří jsou HIV-neinfikovaní nebo sérostatus neznámý.
10. Projde testem porozumění (oddíl 8.4 protokolu)
11. Ochota přerušit a restartovat ART dle studijního plánu
12. Ochota zúčastnit se a dodržovat zákazy a omezení uvedené v tomto protokolu po dobu trvání studijních návštěv a následného sledování.

13. Prožívání časné akutní infekce HIV-1 podle definice

    1. krevní vzorky alespoň dva oddělené dny pozitivní testováním nukleové kyseliny do 21 dnů od negativního testu nukleové kyseliny HIV-1. NEBO
    2. pozitivním testem na nukleovou kyselinu nebo pozitivním EIA 4. generace v kontextu negativního testu 2. nebo 3. generace HIV-1 EIA
14. Žádná historie užívání antiretrovirových léků pro jakoukoli indikaci v posledních 30 dnech

Krok 2 Kritéria vyloučení (pouze skupina 3)

Účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou vyloučeni ze studie pro skupinu 3:

1. Hmotnost <50 kg nebo > 115 kg
2. Přítomnost alely HLA B*57:01 spojená s virovou kontrolou.
3. Každý, kdo má kontraindikaci intramuskulárních injekcí, zavedení intravenózních linek a odběrů krve
4. Akutní nebo závažné onemocnění vyžadující systémovou léčbu a/nebo hospitalizaci do 90 dnů před nástupem.
5. Jakýkoli klinicky významný akutní nebo chronický zdravotní stav, který by podle názoru zkoušejícího vylučoval účast, včetně kardiovaskulárních, plicních, jaterních, ledvinových, gastrointestinálních, genitourinárních, hematologických, koagulačních, imunologických poruch, které by podle názoru zkoušejícího vylučovaly účast ( např. anamnéza záchvatových poruch, kardiovaskulární onemocnění, poruchy krvácení/srážlivosti, autoimunitní onemocnění, malignita, špatně kontrolované astma, aktivní tuberkulóza nebo jiné systémové infekce atd.).
6. Aktivní nebo chronická infekce virem hepatitidy B (detekovatelný HBsAg)
7. Léčba HCV nebo HCV RNA>LOD během předchozích 6 měsíců
8. Obdržení licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 4 týdnů před screeningem studie nebo plány na příjem živých oslabených vakcín do 4 týdnů nebo jakékoli jiné licencované vakcíny nebo vakcíny s povolením pro nouzové použití do 2 týdnů před nebo 2 týdny po kterémkoli z hodnocených produktů studie správy.
9. Plánuje obdržet MVA-vektorovanou licencovanou vakcínu nebo vakcínu s povolením pro nouzové použití (tj. vakcínu proti neštovicím nebo Mpox) během 12 týdnů před nebo 2 týdny po podání jedné ze dvou studií MVA.tHIVconsv4 vakcíny.
10. Příjem zkoumaného studijního činidla během 12 měsíců před screeningem studie Poznámka: Přijetí licencované vakcíny jako hodnoceného činidla pro off-label indikaci není vylučující, podléhá uvážení zkoušejícího a časovým limitům ve vyloučení č. 8.
11. Předchozí léčba imunoglobulinem (IgG) Poznámka: Jedinci, kteří dostávali IgG jako profylaktickou terapii (tj. pro expozici HBV nebo vzteklině) > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
12. Předchozí příjem humanizované nebo lidské monoklonální protilátky, ať už licencované nebo zkoušené Poznámka: Jednotlivci, kteří dostali monoklonální protilátku pro prevenci a/nebo léčbu SARS-CoV-2/COVID-19 > 12 měsíců před screeningem, nebudou vyloučeni.
13. Předchozí účast na kandidátské studii vakcíny proti HIV nebo imunitní profylaxe infekce HIV-1 s potvrzeným přijetím aktivního přípravku nebo s neznámým přijetím aktivního přípravku oproti placebu (tj. zůstává zaslepený vůči tomu, co bylo skutečně přijato).
14. Anamnéza užívání jakýchkoli imunomodulačních léků do 6 měsíců od vstupu do studie, včetně systémových kortikosteroidů (>14 dní), imunosupresiv, protirakovinných léků, interleukinů, systémových interferonů, systémové chemoterapie nebo jiných léků, o kterých se zkoušející na místě domnívá, že by mohly mít modulační účinek na imunitu účinek Poznámka: Lokální nebo inhalační kortikosteroidy nejsou zakázány.
15. Známá alergie nebo anamnéza anafylaxe nebo jiných závažných nežádoucích reakcí na vakcíny, vakcínové produkty, neomycin, streptomycin, gentamicin nebo vaječné produkty
16. Závažná alergická reakce s generalizovanou kopřivkou, angioedémem nebo anafylaxí v anamnéze během 2 let před zařazením do studie
17. Anamnéza chronické kopřivky vyžadující každodenní léčbu nebo anamnéza chronického nebo recidivujícího ekzému a/nebo atopické dermatitidy
18. Historie splenektomie
19. Těhotné, kojící nebo plánující otěhotnět během účasti v této studii
20. Závažné psychiatrické onemocnění a/nebo užívání návykových látek během posledních 12 měsíců, které by podle názoru zkoušejícího vylučovalo účast
21. Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 740 buněk/mm3
22. Těžký akutní retrovirový syndrom vyžadující hospitalizaci pacienta nebo narušující schopnost účastníka vrátit se na následné návštěvy.

Krok 3 (ATI) Inkluzní kritéria (všechny skupiny) Krok 3 začne po třetím a posledním podání vakcíny (nebo placeba) (konec kroku 2). Klinický stav účastníka nebo laboratorní testy se mohou během kroků 1 a 2 potenciálně změnit. Aby bylo zajištěno, že účastníci budou i nadále splňovat bezpečnostní kritéria pro postup do ATI, budou při návštěvě podrobeni screeningu (zahrnující všechny požadované screeningové laboratorní testy) na kritéria pro zařazení do kroku 3 pro třetí a poslední dávku vakcíny/placeba (návštěva posledního kroku 2): krok 2, týden 20 pro skupiny 1 a 2; Krok 2, týden 28 pro skupinu 3.

Účastníci zařazení do všech skupin studie mohou pokračovat krokem 3, pokud splňují všechna následující kritéria pro zařazení:

1. Příjem všech dávek produktů studie a/nebo placeba podle protokolu v krocích 1 a 2.
2. Plazmová HIV-1 RNA <50 kopií/ml při návštěvě v posledním kroku 2.
3. Počet CD4 T-buněk ≥400 buněk/mm3 při návštěvě v posledním kroku 2. Poznámka: Počet CD4 T-buněk lze jednou zopakovat za předpokladu, že se opakování provede do 4 týdnů před vstupem do kroku 3.
4. Žádná událost CDC kategorie C po vstupu do studie
5. Zdokumentovaný negativní povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBsAg) při návštěvě v posledním kroku 2.
6. Zdokumentovaná negativní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) (anti-HCV) nebo negativní HCV RNA při návštěvě v posledním kroku 2.
7. U osob ve fertilním věku negativní těhotenský test při první návštěvě v kroku 3 (krok 3, týden 0).
8. Osoby ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že neotěhotní a budou používat dvě metody antikoncepce, pokud se zapojí do sexuální aktivity, která by mohla vést k těhotenství.
9. Ochota zdržet se pohlavního styku nebo používat kondom, nebo partner(i) používající preexpoziční profylaxi důsledně během ATI a dokud není plazmatická HIV-1 RNA po restartu ART nižší než limit detekce se všemi partnery, kteří jsou HIV-neinfikovaní nebo sérostatus neznámý.
10. Ochota zúčastnit se ATI po dobu až 50 týdnů.
11. Ochota restartovat ART podle pokynů studie.

Krok 3 (ATI) Kritéria vyloučení (všechny skupiny)

Zapsaní účastníci, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou z přechodu na krok 3 vyloučeni:

1. Virologické selhání (dvě po sobě jdoucí HIV-1 RNA > 1000 kopií/ml) po vstupu do studie
2. Interkurentní onemocnění, nová lékařská diagnóza, laboratorní abnormalita, znak nebo symptom, které by podle názoru výzkumníka na místě vystavily účastníka vyššímu riziku morbidity během ATI.
3. Příjem jakéhokoli nenukleosidového inhibitoru reverzní transkriptázy (NNRTI) během 60 dnů před vstupem do kroku 3.
4. Příjem dlouhodobě působícího ART, jako je dlouhodobě působící kabotegravir (CAB LA) nebo dlouhodobě působící rilpivirin (RPV LA) kdykoli po vstupu do studie.
5. Neúčast účastníka na třech po sobě jdoucích studijních návštěvách v 1. nebo 2. kroku.
6. Těhotenství nebo kojení.
7. Aktivní užívání drog nebo alkoholu nebo závislost, která by podle názoru zkoušejícího narušovala dodržování požadavků studie.