Sikkerhed og effektivitet af bredt neutraliserende antistoffer kombineret med terapeutisk vaccination til induktion af HIV-remission (ACHIEV)

Inklusions-/eksklusion Trin 1 Inklusionskriterier (kun gruppe 1 og 2)

Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i protokollen Trin 1, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

1. Thai National
2. Alder ≥18 og ≤60 år
3. Kan læse og skrive thailandsk
4. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke
5. Bekræftet HIV-1-infektion (nukleinsyretest [NAT] og/eller HIV-1-serologi-positiv med bekræftende kvantitativ HIV-1-virusbelastning) og startet ART under akut infektion
6. Uafbrudt behandling med ART (ingen afbrydelse af ART i ≥7 på hinanden følgende dage eller længere) siden ART-start i ≥ 48 uger.

7. I øjeblikket på integrasehæmmer-baseret ART-regime (eksklusive langtidsvirkende injicerbare regimer) og ingen nylige (≤8 uger før screening) ændringer i ART-regimen.

   en. Der skal være mindst én dokumenteret plasma HIV-1 RNA <50 cps/ml efter den sidste ART ændring før screening

8. Skal være medicinsk stabil som bekræftet af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn og kliniske laboratorietest udført ved screening og efter investigatorens skøn.

   en. Hvis resultaterne af screeninglaboratoriepanelet ligger uden for de normale referenceområder, kan deltageren kun inkluderes, hvis investigator vurderer, at abnormiteterne eller afvigelserne fra det normale ikke er klinisk signifikante eller at være passende og rimelige for den undersøgte population efter drøftelse med sponsorens repræsentant.

9. Følgende laboratorieværdier ved screening:

   1. CD4 T-celleantal ≥400 celler/mm3
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hæmoglobin >11,5 g/dL
   4. Blodpladeantal ˃150.000/mm3
   5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 ved at bruge den genudtrykte MDRD-ligning med thailandsk racefaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ligningen.
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalisk fosfatase (AP) og total bilirubin ≤1,5 ​​x den øvre grænse for normal (ULN)
   7. Hepatitis C virus (HCV) antistof negativ eller HCV RNA negativ.

10. HIV-1 RNA <50 kopier/ml i ≥48 uger ved screening.

    1. Ingen historie med virologisk svigt. Virologisk svigt defineres som at have to på hinanden følgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml til enhver tid efter opnåelse af HIV-1 RNA <50 kopier/ml
    2. En enkelt virusbelastningsmåling ≥50 men <1000 kopier/ml, til enhver tid fra opnåelse af HIV-1 RNA <50 kopier/ml til > 48 uger fra screening, er tilladt, forudsat at den er i parentes med viral belastning <50 kopier/ml
    3. En enkelt viral load-målinger ≥50 men <200 kopier/ml inden for 48 uger efter screening er tilladt, forudsat at hver af dem er omgivet af viral load <50 kopier/ml før screening.
11. Følsomhedstest, der viser manglende påvisning af resistente vira over for VRC07-523LS eller PGDM1400LS.
12. For personer i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest ved screeningsbesøget.
13. Personer i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at blive gravide og bruge to præventionsmetoder, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet.
14. Deltagere, der deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet hos partneren, og som har reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge kondom for at undgå graviditet hos en ægtefælle eller partner i den fødedygtige alder og for at undgå at overføre HIV til en ikke-inficeret partner. Et kondom skal bruges fra tidspunktet for screeningen til afslutningen af ​​undersøgelsen eller indtil viral suppression i trin 4, alt efter hvad der indtræffer først.
15. Vilje til at afholde sig fra samleje eller bruge kondom eller partner(e), der konsekvent bruger præeksponeringsprofylakse under ATI og indtil plasma HIV-1 RNA er mindre end detektionsgrænsen efter ART genstart med alle partnere, der er HIV-uinficerede eller serostatus ukendt .
16. Består test af forståelse (protokolafsnit 8.4)
17. Villig til at afbryde og genstarte ART i henhold til studieskemaet
18. Villig til at deltage og overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol under varigheden af ​​studiebesøgene og opfølgningen. Trin 1 ekskluderingskriterier (kun gruppe 1 og 2)

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Vægt <50 kg eller > 115 kg
2. Tilstedeværelse af HLA B*57:01-allel forbundet med viral kontrol.
3. Enhver med kontraindikation til intramuskulære injektioner, placering af intravenøse linjer og blodudtagninger
4. Akut eller alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 90 dage før indrejse.
5. Enhver klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk tilstand, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse, herunder kardiovaskulær, pulmonal, lever, nyre, gastrointestinal, genitourinær, hæmatologisk, koagulations-, immunologiske lidelser, som efter investigatorens opfattelse vil udelukke deltagelse ( historie med anfaldslidelser, kardiovaskulær sygdom, blødnings-/koagulationsforstyrrelse, autoimmun sygdom, malignitet, dårligt kontrolleret astma, aktiv tuberkulose eller andre systemiske infektioner osv.).
6. Aktiv eller kronisk hepatitis B-virusinfektion (påviselig HBsAg, HBV DNA eller begge dele)
7. HCV-behandling eller HCV RNA>LOD inden for de foregående 6 måneder
8. Modtagelse af en licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 4 uger før undersøgelsesscreening eller planlægger at modtage levende svækkede vacciner inden for 4 uger eller enhver anden licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 2 uger før eller 2 uger efter et eller flere af undersøgelsesproduktet. administrationer.
9. Planlægger at modtage en MVA-vektoreret licenseret vaccine eller nødbrugstilladelsesvaccine (dvs. koppe- eller Mpox-vaccine) inden for 12 uger før eller 2 uger efter en af ​​de to undersøgelses-MVA.tHIVconsv4-vaccineadministrationer.
10. Modtagelse af et forsøgsstudiemiddel inden for 12 måneder før undersøgelsesscreening Bemærk: Modtagelse af en licenseret vaccine som forsøgsmiddel til en off-label indikation er ikke udelukkende, underlagt efterforskerens skøn og tidsgrænserne i eksklusionen #8.
11. Tidligere modtagelse af immunglobulin (IgG)-behandling Bemærk: Personer, der modtog IgG'er som profylaktisk terapi (f.eks. mod HBV eller rabieseksponering) >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
12. Tidligere modtagelse af humaniseret eller humant monoklonalt antistof, uanset om det er licenseret eller til undersøgelse. Bemærk: Personer, der modtog monoklonalt antistof til forebyggelse og/eller behandling af SARS-CoV-2/COVID-19 >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
13. Tidligere deltagelse i en HIV-kandidat-vaccineundersøgelse eller immunprofylakse mod HIV-1-infektion med bekræftet modtagelse af aktivt produkt eller med ukendt modtagelse af aktivt produkt kontra placebo (dvs. forbliver blindet over for, hvad der faktisk blev modtaget).
14. Anamnese med brug af enhver immunmodulerende medicin inden for 6 måneder efter studiestart, inklusive systemiske kortikosteroider (>14 dage), immunsuppressiva, anti-cancer-lægemidler, interleukiner, systemiske interferoner, systemisk kemoterapi eller andre lægemidler, som undersøgelsesstedet mener kunne have en immunmodulerende effekt Bemærk: Aktuelle eller inhalerede kortikosteroider er ikke forbudt.
15. Kendt allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vacciner, vaccineprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller ægprodukter
16. Anamnese med en alvorlig allergisk reaktion med generaliseret nældefeber, angioødem eller anafylaksi i de 2 år forud for indskrivning
17. Anamnese med kronisk nældefeber, der kræver daglig behandling eller en historie med kronisk eller tilbagevendende eksem og/eller atopisk dermatitis
18. Historie om splenektomi
19. Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid, mens du er tilmeldt denne undersøgelse
20. Større psykiatrisk sygdom og/eller stofbrug inden for de seneste 12 måneder, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse

Trin 2 Inklusionskriterier (kun gruppe 3)

Gruppe 3 vil deltage i undersøgelsen i trin 2. Deltagere er kun berettiget til at blive inkluderet i gruppe 3-protokollen trin 2, hvis alle følgende kriterier er opfyldt:

1. Thai National
2. Alder ≥18 og ≤60 år
3. Kan læse og skrive thailandsk
4. Kan og er villig til at give skriftligt informeret samtykke

5. Følgende laboratorieværdier ved screening:

   1. CD4 > 200 celler/mm3
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hæmoglobin >11,5 g/dL
   4. Blodpladeantal ˃150.000/mm3
   5. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥60 mL/min/1,73m2 ved at bruge den genudtrykte MDRD-ligning med thailandsk racefaktor eller CKD-EPI Cystatin C-ligningen
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalisk fosfatase (AP) og total bilirubin <2x den øvre grænse for normal (ULN)
   7. HIV-1 RNA > 1.000 kopier/ml
   8. HCV RNA negativ
6. For personer i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest ved screeningsbesøget.
7. Personer i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at blive gravide og bruge to præventionsmetoder, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet. Prævention skal anvendes fra screeningstidspunktet til undersøgelsens afslutning eller indtil viral suppression i trin 4, alt efter hvad der indtræffer først.
8. Deltagere, der deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet hos partneren, og som har reproduktionspotentiale, skal acceptere at bruge kondom for at undgå graviditet hos en ægtefælle eller partner i den fødedygtige alder og for at undgå at overføre HIV til en ikke-inficeret partner. Et kondom skal bruges fra tidspunktet for screeningen til afslutningen af ​​undersøgelsen eller indtil viral suppression i trin 4, alt efter hvad der indtræffer først.
9. Vilje til at afholde sig fra samleje eller bruge kondom eller partner(e), der konsekvent bruger præ-eksponeringsprofylakse under ATI og indtil plasma HIV-1 RNA er mindre end detektionsgrænsen efter ART genstart med alle partnere, der er HIV-uinficerede eller serostatus ukendt.
10. Består test af forståelse (protokolafsnit 8.4)
11. Villig til at afbryde og genstarte ART i henhold til studieskemaet
12. Villig til at deltage og overholde de forbud og begrænsninger, der er specificeret i denne protokol under varigheden af ​​studiebesøgene og opfølgningen.

13. Oplever tidlig akut HIV-1-infektion som defineret af

    1. blodprøver på mindst to separate dage positive ved nukleinsyretest inden for 21 dage efter en negativ nukleinsyre HIV-1 test. ELLER
    2. ved en positiv nukleinsyretest eller en positiv 4. generations EIA i sammenhæng med en negativ 2. eller negativ 3. generations HIV-1 EIA-test
14. Ingen historie med brug af antiretroviralt lægemiddel til nogen indikation inden for de sidste 30 dage

Trin 2 Ekskluderingskriterier (kun gruppe 3)

Deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen for gruppe 3:

1. Vægt <50 kg eller > 115 kg
2. Tilstedeværelse af HLA B*57:01-allel forbundet med viral kontrol.
3. Enhver med kontraindikation til intramuskulære injektioner, placering af intravenøse linjer og blodudtagninger
4. Akut eller alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 90 dage før indrejse.
5. Enhver klinisk signifikant akut eller kronisk medicinsk tilstand, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse, herunder kardiovaskulær, pulmonal, lever, nyre, gastrointestinal, genitourinær, hæmatologisk, koagulations-, immunologiske lidelser, som efter investigatorens opfattelse vil udelukke deltagelse ( historie med anfaldslidelser, kardiovaskulær sygdom, blødnings-/koagulationsforstyrrelse, autoimmun sygdom, malignitet, dårligt kontrolleret astma, aktiv tuberkulose eller andre systemiske infektioner osv.).
6. Aktiv eller kronisk hepatitis B-virusinfektion (påviselig HBsAg)
7. HCV-behandling eller HCV RNA>LOD inden for de foregående 6 måneder
8. Modtagelse af en licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 4 uger før undersøgelsesscreening eller planlægger at modtage levende svækkede vacciner inden for 4 uger eller enhver anden licenseret vaccine eller vaccine med tilladelse til nødsituationer inden for 2 uger før eller 2 uger efter et eller flere af undersøgelsesproduktet. administrationer.
9. Planlægger at modtage en MVA-vektoreret licenseret vaccine eller nødbrugstilladelsesvaccine (dvs. koppe- eller Mpox-vaccine) inden for 12 uger før eller 2 uger efter en af ​​de to undersøgelses-MVA.tHIVconsv4-vaccineadministrationer.
10. Modtagelse af et forsøgsstudiemiddel inden for 12 måneder før undersøgelsesscreening Bemærk: Modtagelse af en licenseret vaccine som forsøgsmiddel til en off-label indikation er ikke udelukkende, underlagt efterforskerens skøn og tidsgrænserne i eksklusionen #8.
11. Tidligere modtagelse af immunglobulin (IgG)-behandling Bemærk: Personer, der modtog IgG'er som profylaktisk terapi (dvs. for HBV- eller rabieseksponering) >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
12. Tidligere modtagelse af humaniseret eller humant monoklonalt antistof, uanset om det er licenseret eller til undersøgelse. Bemærk: Personer, der modtog monoklonalt antistof til forebyggelse og/eller behandling af SARS-CoV-2/COVID-19 >12 måneder før screening, vil ikke blive udelukket.
13. Tidligere deltagelse i en HIV-kandidat-vaccineundersøgelse eller immunprofylakse mod HIV-1-infektion med bekræftet modtagelse af aktivt produkt eller med ukendt modtagelse af aktivt produkt kontra placebo (dvs. forbliver blindet over for, hvad der faktisk blev modtaget).
14. Anamnese med brug af enhver immunmodulerende medicin inden for 6 måneder efter studiestart, inklusive systemiske kortikosteroider (>14 dage), immunsuppressiva, anti-cancer-lægemidler, interleukiner, systemiske interferoner, systemisk kemoterapi eller andre lægemidler, som undersøgelsesstedet mener kunne have en immunmodulerende effekt Bemærk: Aktuelle eller inhalerede kortikosteroider er ikke forbudt.
15. Kendt allergi eller historie med anafylaksi eller andre alvorlige bivirkninger på vacciner, vaccineprodukter, neomycin, streptomycin, gentamicin eller ægprodukter
16. Anamnese med en alvorlig allergisk reaktion med generaliseret nældefeber, angioødem eller anafylaksi i de 2 år forud for indskrivning
17. Anamnese med kronisk nældefeber, der kræver daglig behandling eller en historie med kronisk eller tilbagevendende eksem og/eller atopisk dermatitis
18. Historie om splenektomi
19. Gravid, ammende eller planlægger at blive gravid, mens du er tilmeldt denne undersøgelse
20. Større psykiatrisk sygdom og/eller stofbrug inden for de seneste 12 måneder, som efter investigators opfattelse vil udelukke deltagelse
21. Absolut neutrofiltal (ANC) < 740 celler/mm3
22. Svært akut retroviralt syndrom, der kræver indlæggelse på hospital eller forstyrrer deltagerens evne til at vende tilbage til opfølgningsbesøg.

Trin 3 (ATI) Inklusionskriterier (alle grupper) Trin 3 begynder efter den tredje og sidste vaccine (eller placebo) administration (slutningen af ​​trin 2). Deltagerens kliniske status eller laboratorietest kan potentielt ændre sig under trin 1 og 2. For at sikre, at deltagerne fortsat opfylder sikkerhedskriterierne for at fortsætte til ATI, vil de blive screenet (for at inkludere alle påkrævede screening laboratorietests) for trin 3 inklusionskriterier ved besøget for den tredje og sidste vaccine/placebo dosis (sidste trin 2 besøg): Trin 2, uge ​​20 for gruppe 1 og 2; Trin 2, uge ​​28 for gruppe 3.

Deltagere, der er tilmeldt alle grupper af undersøgelsen, kan fortsætte med trin 3, hvis de opfylder alle følgende inklusionskriterier:

1. Modtagelse af alle doser af undersøgelsesprodukterne og/eller placebos pr. protokol i trin 1 og 2.
2. Plasma HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved sidste trin 2 besøg.
3. CD4 T-celleantal ≥400 celler/mm3 ved sidste trin 2 besøg. Bemærk: CD4 T-celletællingen kan gentages én gang, forudsat at gentagelsen udføres inden for 4 uger før trin 3 indtastning.
4. Ingen CDC Kategori C-begivenhed efter studiestart
5. Dokumenteret negativt hepatitis B-virus (HBV) overfladeantigen (HBsAg) ved sidste trin 2-besøg.
6. Dokumenteret negativt hepatitis C virus (HCV) antistof (anti-HCV) eller negativt HCV RNA ved sidste trin 2 besøg.
7. For personer i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest ved det første trin 3 besøg (trin 3, uge ​​0).
8. Personer i den fødedygtige alder skal acceptere ikke at blive gravide og bruge to præventionsmetoder, hvis de deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet.
9. Vilje til at afholde sig fra samleje eller bruge kondom eller partner(e), der konsekvent bruger præ-eksponeringsprofylakse under ATI og indtil plasma HIV-1 RNA er mindre end detektionsgrænsen efter ART genstart med alle partnere, der er HIV-uinficerede eller serostatus ukendt.
10. Lyst til at deltage i ATI i op til 50 uger.
11. Vilje til at genstarte ART i henhold til studieretningslinjer.

Trin 3 (ATI) Ekskluderingskriterier (alle grupper)

Tilmeldte deltagere, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra at flytte til trin 3:

1. Virologisk svigt (to på hinanden følgende HIV-1 RNA >1000 kopier/ml) efter studiestart
2. Interkurrent sygdom, ny medicinsk diagnose, laboratorieabnormitet, tegn eller symptom, som efter undersøgelsesstedets mening ville placere deltageren i højere risiko for morbiditet under ATI.
3. Modtagelse af enhver ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmer (NNRTI) inden for 60 dage før trin 3 indtræden.
4. Modtagelse af langtidsvirkende ART såsom langtidsvirkende cabotegravir (CAB LA) eller langtidsvirkende rilpivirin (RPV LA) på et hvilket som helst tidspunkt efter studiestart.
5. Deltagerens manglende deltagelse i tre på hinanden følgende trin 1 eller trin 2 studiebesøg.
6. Graviditet eller amning.
7. Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.