Sicherheit und Wirksamkeit weitgehend neutralisierender Antikörper in Kombination mit therapeutischer Impfung zur Induktion einer HIV-Remission (ACHIEV)

Einschluss-/Ausschlussschritt 1 Einschlusskriterien (nur Gruppen 1 und 2)

Teilnehmer sind nur dann berechtigt, in das Protokoll Schritt 1 aufgenommen zu werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Thailändischer Staatsangehöriger
2. Alter ≥18 und ≤60 Jahre
3. Kann Thai lesen und schreiben
4. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
5. Bestätigte HIV-1-Infektion (Nukleinsäuretest [NAT] und/oder HIV-1-Serologie positiv mit bestätigender quantitativer HIV-1-Viruslast) und Beginn einer ART während einer akuten Infektion
6. Ununterbrochene Behandlung mit ART (keine Unterbrechung der ART an ≥7 aufeinanderfolgenden Tagen oder länger) seit Beginn der ART für ≥ 48 Wochen.

7. Derzeit unter einer auf Integrase-Inhibitoren basierenden ART-Therapie (ausgenommen langwirksame injizierbare Therapien) und keine kürzlichen (≤8 Wochen vor dem Screening) Änderungen an der ART-Therapie.

   A. Nach der letzten ART-Änderung vor dem Screening muss mindestens eine dokumentierte Plasma-HIV-1-RNA <50 cps/ml vorhanden sein

8. Muss medizinisch stabil sein, bestätigt durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen und klinische Labortests, die beim Screening durchgeführt wurden, und nach Ermessen des Prüfarztes.

   A. Wenn die Ergebnisse des Screening-Laborpanels außerhalb der normalen Referenzbereiche liegen, kann der Teilnehmer nur dann einbezogen werden, wenn der Prüfer die Anomalien oder Abweichungen vom Normalzustand nach Rücksprache mit dem Prüfer als nicht klinisch signifikant oder als angemessen und angemessen für die untersuchte Population beurteilt der Vertreter des Sponsors.

9. Folgende Laborwerte beim Screening:

   1. CD4-T-Zellzahl ≥400 Zellen/mm3
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hämoglobin >11,5 g/dl
   4. Thrombozytenzahl ˃150.000/mm3
   5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der neu ausgedrückten MDRD-Gleichung mit dem thailändischen Rassenfaktor oder der CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung.
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalische Phosphatase (AP) und Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   7. Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper-negativ oder HCV-RNA-negativ.

10. HIV-1-RNA <50 Kopien/ml für ≥48 Wochen beim Screening.

    1. Keine Vorgeschichte von virologischem Versagen. Virologisches Versagen ist definiert als das Vorliegen von zwei aufeinanderfolgenden HIV-1-RNA-Werten >1000 Kopien/ml zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Erreichen von HIV-1-RNA-Werten <50 Kopien/ml
    2. Eine einzelne Viruslastmessung ≥50, aber <1000 Kopien/ml, zu jedem Zeitpunkt vom Erreichen einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml bis > 48 Wochen nach dem Screening, ist zulässig, sofern sie durch Viruslasten <50 Kopien/ml begrenzt wird
    3. Eine einzelne Viruslastmessung von ≥50, aber <200 Kopien/ml innerhalb von 48 Wochen nach dem Screening ist zulässig, sofern jeweils vor dem Screening eine Viruslast von <50 Kopien/ml gemessen wird.
11. Empfindlichkeitstest, der den fehlenden Nachweis resistenter Viren gegen VRC07-523LS oder PGDM1400LS belegt.
12. Für Personen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch.
13. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden und zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten.
14. Teilnehmer, die sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft des Partners führen könnten und die über ein gebärfähiges Potenzial verfügen, müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen, um eine Schwangerschaft bei einem Ehepartner oder Partner im gebärfähigen Alter zu vermeiden und eine Übertragung von HIV auf einen nicht infizierten Partner zu vermeiden. Vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Ende der Studie oder bis zur Virussuppression in Schritt 4, je nachdem, was zuerst eintritt, muss ein Kondom verwendet werden.
15. Bereitschaft, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom zu verwenden, oder Partner, die während der ATI konsequent Präexpositionsprophylaxe anwenden und bis die Plasma-HIV-1-RNA nach Neustart der ART bei allen Partnern, die nicht HIV-infiziert sind oder deren Serostatus unbekannt ist, unter der Nachweisgrenze liegt .
16. Besteht den Verständnistest (Protokoll Abschnitt 8.4)
17. Bereit, ART entsprechend dem Studienplan zu unterbrechen und wieder aufzunehmen
18. Bereit zur Teilnahme und Einhaltung der in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen für die Dauer der Studienbesuche und Nachuntersuchungen. Schritt 1 Ausschlusskriterien (nur Gruppen 1 und 2)

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Gewicht <50 kg oder > 115 kg
2. Vorhandensein des HLA-B*57:01-Allels im Zusammenhang mit der Viruskontrolle.
3. Jeder, bei dem eine Kontraindikation für intramuskuläre Injektionen, die Platzierung intravenöser Leitungen und Blutabnahmen besteht
4. Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
5. Jeder klinisch bedeutsame akute oder chronische medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme ausschließen würde, einschließlich Herz-Kreislauf-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, Urogenital-, hämatologischer, Gerinnungs- und immunologischer Störungen, der nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme ausschließen würde ( z. B. Vorgeschichte von Anfallsleiden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutungs-/Gerinnungsstörungen, Autoimmunerkrankungen, bösartigen Erkrankungen, schlecht kontrolliertem Asthma, aktiver Tuberkulose oder anderen systemischen Infektionen usw.).
6. Aktive oder chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (nachweisbares HBsAg, HBV-DNA oder beides)
7. HCV-Behandlung oder HCV-RNA>LOD innerhalb der letzten 6 Monate
8. Erhalt eines zugelassenen oder Notfallimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienscreening oder geplanter Erhalt abgeschwächter Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen oder eines anderen zugelassenen oder Notfallimpfstoffs innerhalb von 2 Wochen vor oder 2 Wochen nach einem der Studienpräparate Verwaltungen.
9. Plant, innerhalb von 12 Wochen vor oder 2 Wochen nach einer der beiden MVA.tHIVconsv4-Impfstoffverabreichungen einen MVA-Vektor-lizenzierten oder eine Notfallzulassungsgenehmigung (z. B. Pocken- oder Mpox-Impfstoff) zu erhalten.
10. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 12 Monaten vor dem Studienscreening. Hinweis: Der Erhalt eines zugelassenen Impfstoffs als Prüfpräparat für eine Off-Label-Indikation ist kein Ausschluss, vorbehaltlich des Ermessens des Prüfarztes und der Fristen in Ausschluss Nr. 8.
11. Vorheriger Erhalt einer Immunglobulin (IgG)-Therapie Hinweis: Personen, die IgGs als prophylaktische Therapie (z. B. gegen HBV- oder Tollwut-Exposition) > 12 Monate vor dem Screening erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
12. Vorheriger Erhalt von humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern, unabhängig davon, ob diese lizenziert oder in der Prüfphase sind. Hinweis: Personen, die >12 Monate vor dem Screening monoklonale Antikörper zur Vorbeugung und/oder Behandlung von SARS-CoV-2/COVID-19 erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
13. Frühere Teilnahme an einer HIV-Impfstoffkandidatenstudie oder Immunprophylaxe für eine HIV-1-Infektion mit bestätigtem Erhalt des Wirkstoffs oder mit unbekanntem Erhalt des Wirkstoffs im Vergleich zu Placebo (d. h. bleibt blind für das, was tatsächlich empfangen wurde).
14. Anamnese der Verwendung von immunmodulatorischen Medikamenten innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn, einschließlich systemischer Kortikosteroide (>14 Tage), Immunsuppressiva, Krebsmedikamenten, Interleukinen, systemischen Interferonen, systemischer Chemotherapie oder anderen Medikamenten, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie immunmodulatorisch wirken könnten Wirkung Hinweis: Topische oder inhalative Kortikosteroide sind nicht verboten.
15. Bekannte Allergie oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen auf Impfstoffe, Impfprodukte, Neomycin, Streptomycin, Gentamicin oder Eiprodukte
16. Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion mit generalisierter Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie in den 2 Jahren vor der Einschreibung
17. Chronische Urtikaria in der Vorgeschichte, die eine tägliche Behandlung erforderte, oder chronische oder wiederkehrende Ekzeme und/oder atopische Dermatitis in der Vorgeschichte
18. Geschichte der Splenektomie
19. Schwanger, stillend oder planend, schwanger zu werden, während Sie an dieser Studie teilnehmen
20. Schwere psychiatrische Erkrankungen und/oder Substanzkonsum in den letzten 12 Monaten, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme ausschließen würden

Schritt 2 Einschlusskriterien (nur Gruppe 3)

Gruppe 3 nimmt in Schritt 2 an der Studie teil. Teilnehmer können nur dann in das Protokoll der Gruppe 3, Schritt 2, aufgenommen werden, wenn alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

1. Thailändischer Staatsangehöriger
2. Alter ≥18 und ≤60 Jahre
3. Kann Thai lesen und schreiben
4. Kann und willens sein, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

5. Folgende Laborwerte beim Screening:

   1. CD4 > 200 Zellen/mm3
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ˃1.000/mm3
   3. Hämoglobin >11,5 g/dl
   4. Thrombozytenzahl ˃150.000/mm3
   5. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 unter Verwendung der neu ausgedrückten MDRD-Gleichung mit dem thailändischen Rassenfaktor oder der CKD-EPI-Cystatin-C-Gleichung
   6. Aspartataminotransferase (AST) (SGOT), Alaninaminotransferase (ALT) (SGPT), alkalische Phosphatase (AP) und Gesamtbilirubin <2x der Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   7. HIV-1-RNA > 1.000 Kopien/ml
   8. HCV-RNA negativ
6. Für Personen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch.
7. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden und zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten. Vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Ende der Studie oder bis zur Virussuppression in Schritt 4, je nachdem, was zuerst eintritt, muss eine Empfängnisverhütung angewendet werden.
8. Teilnehmer, die sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft des Partners führen könnten und die über ein gebärfähiges Potenzial verfügen, müssen der Verwendung eines Kondoms zustimmen, um eine Schwangerschaft bei einem Ehepartner oder Partner im gebärfähigen Alter zu vermeiden und eine Übertragung von HIV auf einen nicht infizierten Partner zu vermeiden. Vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Ende der Studie oder bis zur Virussuppression in Schritt 4, je nachdem, was zuerst eintritt, muss ein Kondom verwendet werden.
9. Bereitschaft, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom zu verwenden, oder Partner, die während der ATI konsequent Präexpositionsprophylaxe anwenden und bis die Plasma-HIV-1-RNA nach Neustart der ART bei allen Partnern, die nicht HIV-infiziert sind, unter der Nachweisgrenze liegt oder Serostatus unbekannt.
10. Besteht den Verständnistest (Protokoll Abschnitt 8.4)
11. Bereit, ART entsprechend dem Studienplan zu unterbrechen und wieder aufzunehmen
12. Bereit zur Teilnahme und Einhaltung der in diesem Protokoll festgelegten Verbote und Einschränkungen für die Dauer der Studienbesuche und Nachuntersuchungen.

13. Erleben Sie eine frühe akute HIV-1-Infektion im Sinne von

    1. Blutproben an mindestens zwei verschiedenen Tagen, die innerhalb von 21 Tagen nach einem negativen Nukleinsäure-HIV-1-Test positiv auf Nukleinsäure getestet wurden. ODER
    2. durch einen positiven Nukleinsäuretest oder einen positiven EIA der 4. Generation im Zusammenhang mit einem negativen HIV-1-EIA-Test der 2. oder 3. Generation
14. In den letzten 30 Tagen wurde in keiner Indikation ein antiretroviraler Medikamentenkonsum festgestellt

Schritt 2 Ausschlusskriterien (nur Gruppe 3)

Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studie für Gruppe 3 ausgeschlossen:

1. Gewicht <50 kg oder > 115 kg
2. Vorhandensein des HLA-B*57:01-Allels im Zusammenhang mit der Viruskontrolle.
3. Jeder, bei dem eine Kontraindikation für intramuskuläre Injektionen, die Platzierung intravenöser Leitungen und Blutabnahmen besteht
4. Akute oder schwere Erkrankung, die innerhalb von 90 Tagen vor der Einreise eine systemische Behandlung und/oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
5. Jeder klinisch bedeutsame akute oder chronische medizinische Zustand, der nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme ausschließen würde, einschließlich Herz-Kreislauf-, Lungen-, Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, Urogenital-, hämatologischer, Gerinnungs- und immunologischer Störungen, der nach Ansicht des Prüfers eine Teilnahme ausschließen würde ( z. B. Vorgeschichte von Anfallsleiden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutungs-/Gerinnungsstörungen, Autoimmunerkrankungen, bösartigen Erkrankungen, schlecht kontrolliertem Asthma, aktiver Tuberkulose oder anderen systemischen Infektionen usw.).
6. Aktive oder chronische Hepatitis-B-Virusinfektion (nachweisbares HBsAg)
7. HCV-Behandlung oder HCV-RNA>LOD innerhalb der letzten 6 Monate
8. Erhalt eines zugelassenen oder Notfallimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor dem Studienscreening oder geplanter Erhalt abgeschwächter Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen oder eines anderen zugelassenen oder Notfallimpfstoffs innerhalb von 2 Wochen vor oder 2 Wochen nach einem der Studienpräparate Verwaltungen.
9. Plant, innerhalb von 12 Wochen vor oder 2 Wochen nach einer der beiden MVA.tHIVconsv4-Impfstoffverabreichungen einen MVA-Vektor-lizenzierten oder eine Notfallzulassungsgenehmigung (z. B. Pocken- oder Mpox-Impfstoff) zu erhalten.
10. Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 12 Monaten vor dem Studienscreening. Hinweis: Der Erhalt eines zugelassenen Impfstoffs als Prüfpräparat für eine Off-Label-Indikation ist kein Ausschluss, vorbehaltlich des Ermessens des Prüfarztes und der Fristen in Ausschluss Nr. 8.
11. Vorheriger Erhalt einer Immunglobulin (IgG)-Therapie Hinweis: Personen, die IgGs als prophylaktische Therapie (d. h. gegen HBV- oder Tollwut-Exposition) > 12 Monate vor dem Screening erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
12. Vorheriger Erhalt von humanisierten oder humanen monoklonalen Antikörpern, unabhängig davon, ob diese lizenziert oder in der Prüfphase sind. Hinweis: Personen, die >12 Monate vor dem Screening monoklonale Antikörper zur Vorbeugung und/oder Behandlung von SARS-CoV-2/COVID-19 erhalten haben, werden nicht ausgeschlossen.
13. Frühere Teilnahme an einer HIV-Impfstoffkandidatenstudie oder Immunprophylaxe für eine HIV-1-Infektion mit bestätigtem Erhalt des Wirkstoffs oder mit unbekanntem Erhalt des Wirkstoffs im Vergleich zu Placebo (d. h. bleibt blind für das, was tatsächlich empfangen wurde).
14. Anamnese der Verwendung von immunmodulatorischen Medikamenten innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn, einschließlich systemischer Kortikosteroide (>14 Tage), Immunsuppressiva, Krebsmedikamenten, Interleukinen, systemischen Interferonen, systemischer Chemotherapie oder anderen Medikamenten, von denen der Prüfarzt glaubt, dass sie immunmodulatorisch wirken könnten Wirkung Hinweis: Topische oder inhalative Kortikosteroide sind nicht verboten.
15. Bekannte Allergie oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder andere schwerwiegende Nebenwirkungen auf Impfstoffe, Impfprodukte, Neomycin, Streptomycin, Gentamicin oder Eiprodukte
16. Vorgeschichte einer schweren allergischen Reaktion mit generalisierter Urtikaria, Angioödem oder Anaphylaxie in den 2 Jahren vor der Einschreibung
17. Chronische Urtikaria in der Vorgeschichte, die eine tägliche Behandlung erforderte, oder chronische oder wiederkehrende Ekzeme und/oder atopische Dermatitis in der Vorgeschichte
18. Geschichte der Splenektomie
19. Schwanger, stillend oder planend, schwanger zu werden, während Sie an dieser Studie teilnehmen
20. Schwere psychiatrische Erkrankungen und/oder Substanzkonsum in den letzten 12 Monaten, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme ausschließen würden
21. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 740 Zellen/mm3
22. Schweres akutes retrovirales Syndrom, das einen stationären Krankenhausaufenthalt erfordert oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigt, zu Nachuntersuchungen zurückzukehren.

Einschlusskriterien für Schritt 3 (ATI) (alle Gruppen) Schritt 3 beginnt nach der dritten und letzten Verabreichung des Impfstoffs (oder Placebos) (Ende von Schritt 2). Der klinische Status oder die Labortests des Teilnehmers können sich möglicherweise während der Schritte 1 und 2 ändern. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer weiterhin die Sicherheitskriterien für die Weiterreise zur ATI erfüllen, werden sie beim Besuch auf die Einschlusskriterien von Schritt 3 untersucht (um alle erforderlichen Screening-Labortests einzuschließen). für die dritte und letzte Impfstoff-/Placebo-Dosis (letzter Besuch in Schritt 2): Schritt 2, Woche 20 für die Gruppen 1 und 2; Schritt 2, Woche 28 für Gruppe 3.

Teilnehmer, die in allen Gruppen der Studie eingeschrieben sind, können mit Schritt 3 fortfahren, wenn sie alle folgenden Einschlusskriterien erfüllen:

1. Erhalt aller Dosen der Studienprodukte und/oder Placebos gemäß Protokoll in Schritt 1 und 2.
2. Plasma-HIV-1-RNA <50 Kopien/ml beim letzten Schritt 2-Besuch.
3. CD4-T-Zellzahl ≥400 Zellen/mm3 beim letzten Schritt 2-Besuch. Hinweis: Die CD4-T-Zellzählung kann einmal wiederholt werden, sofern die Wiederholung innerhalb von 4 Wochen vor dem Einstieg in Schritt 3 erfolgt.
4. Kein CDC-Kategorie-C-Ereignis nach Studieneintritt
5. Dokumentiertes negatives Hepatitis-B-Virus (HBV)-Oberflächenantigen (HBsAg) beim letzten Schritt 2-Besuch.
6. Dokumentierter negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Anti-HCV) oder negative HCV-RNA beim letzten Schritt 2-Besuch.
7. Für Personen im gebärfähigen Alter: negativer Schwangerschaftstest beim ersten Besuch in Schritt 3 (Schritt 3, Woche 0).
8. Personen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, nicht schwanger zu werden und zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, wenn sie sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten.
9. Bereitschaft, auf Geschlechtsverkehr zu verzichten oder ein Kondom zu verwenden, oder Partner, die während der ATI konsequent Präexpositionsprophylaxe anwenden und bis die Plasma-HIV-1-RNA nach Neustart der ART bei allen Partnern, die nicht HIV-infiziert sind, unter der Nachweisgrenze liegt oder Serostatus unbekannt.
10. Bereitschaft zur Teilnahme an ATI für bis zu 50 Wochen.
11. Bereitschaft zur Wiederaufnahme der ART gemäß Studienrichtlinien.

Schritt 3 (ATI) Ausschlusskriterien (alle Gruppen)

Eingeschriebene Teilnehmer, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden vom Übergang zu Schritt 3 ausgeschlossen:

1. Virologisches Versagen (zwei aufeinanderfolgende HIV-1-RNA >1000 Kopien/ml) nach Studieneintritt
2. Interkurrente Erkrankung, neue medizinische Diagnose, Laboranomalie, Anzeichen oder Symptom, die nach Ansicht des Prüfers vor Ort dazu führen würden, dass der Teilnehmer während der ATI einem höheren Morbiditätsrisiko ausgesetzt wäre.
3. Erhalt eines nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) innerhalb von 60 Tagen vor Eintritt in Stufe 3.
4. Erhalt einer langwirksamen ART wie langwirksames Cabotegravir (CAB LA) oder langwirksames Rilpivirin (RPV LA) zu irgendeinem Zeitpunkt nach Studieneintritt.
5. Versäumnis des Teilnehmers, an drei aufeinanderfolgenden Studienbesuchen der Stufe 1 oder 2 teilzunehmen.
6. Schwangerschaft oder Stillzeit.
7. Aktiver Drogen- oder Alkoholkonsum oder -abhängigkeit, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen beeinträchtigen würde.