Efficacité et innocuité du GNT0003 après un prétraitement à l'imlifidase dans le syndrome sévère de Crigler-Najjar
Un essai ouvert de phase 2 pour évaluer l'efficacité et l'innocuité d'une administration intraveineuse unique de GNT0003 (un vecteur viral adéno-associé (AAV) exprimant le transgène UGT1A1) après un prétraitement à l'imlifidase chez des participants adultes atteints du syndrome de Crigler-Najjar sévère (CNS) nécessitant une photothérapie quotidienne et présentant des anticorps anti-AAV8 préexistants
Justification de l’essai clinique :
Le SNC est un trouble autosomique récessif ultra-rare (<1/1 million de nouveau-nés) de la conjugaison de la bilirubine provoqué par une mutation du gène codant pour l'uridine 5'-diphosphate glucuronosyltransférase (UGT1A1), qui provoque l'accumulation de bilirubine non conjuguée neurotoxique (UCB). .
La réduction de l'UCB est gérée avec du phénobarbital dans le SNC léger et une photothérapie quotidienne dans le SNC sévère.
Il n’existe aucun traitement médical curatif autorisé pour le SNC. La transplantation hépatique est actuellement le seul traitement curatif des formes sévères du SNC.
GNT0003 est un vecteur viral recombinant (r) génétiquement modifié composé de la capside virale AAV8 portant le transgène UGT1A1 qui vise à corriger le dysfonctionnement du gène muté en obtenant l'expression durable d'une copie fonctionnelle du gène affecté.
L'imlifidase (enzyme dégradant les IgG) a démontré son efficacité chez les patients adultes transplantés rénaux hautement sensibilisés.
Pour donner aux participants porteurs d'anticorps anti-AAV8 préexistants l'accès aux traitements de thérapie génique, cet essai vise à démontrer l'innocuité et l'efficacité du GNT0003 après un prétraitement à l'imlifidase chez des participants adultes atteints d'un SNC sévère nécessitant une photothérapie quotidienne et présentant des anti-AAV8 préexistants. Anticorps AAV8.
Objectif principal : évaluer l'efficacité d'une administration intraveineuse unique de GNT0003 après un prétraitement par l'imlifidase chez les participants atteints d'un SNC sévère nécessitant une photothérapie et des anticorps AAV8 préexistants
Objectif secondaire : collecter des données sur l'innocuité et la tolérabilité du GNT0003 et de l'imlifidase, l'efficacité de l'imlifidase, le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du GNT0003 et la qualité de vie.
L'essai comprendra 3 parties :
- Une période de référence d'au moins 3 mois
- Une période de traitement
Une période de suivi :
- Suivi post-traitement initial sur 48 semaines
- Suivi à long terme pendant 4 années supplémentaires
Cet essai sera mené conformément aux lignes directrices de la Conférence internationale sur l'harmonisation des bonnes pratiques cliniques et à la Déclaration d'Helsinki. Les participants doivent être consentis à l'aide du formulaire de consentement éclairé approuvé avant que toute procédure spécifiée dans le protocole ne soit effectuée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: GENETHON Clinical Development Department
- Numéro de téléphone: +33 (0) 1 69 47 10 32
- E-mail: clinicaldevelopment@genethon.fr
Lieux d'étude
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Clamart, France, 92141
- Recrutement
- Hôpital Antoine Béclère
-
Contact:
- Numéro de téléphone: 00 33 (0)1 45 37 42 72
- E-mail: philippe.labrune@abc.aphp.fr
-
Chercheur principal:
- Philippe LABRUNE, MD,PHD
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Principaux critères d'inclusion :
- Syndrome de Crigler-Najjar sévère nécessitant ≥ 6 heures/jour de photothérapie
- Confirmation moléculaire de la mutation du gène UGT1A1 par séquençage de l'ADN
- Anticorps neutralisants sériques détectables contre l’AAV8
- Valeur des paramètres de laboratoire non cliniquement significative
- Méthode de contraception très efficace
- Affilié ou bénéficiaire d’un système de santé
Critère d'exclusion:
- Participation à un autre essai interventionnel dans les 6 mois précédant le début de l'intervention de l'essai clinique et pendant toute la durée de l'essai clinique
- Score de fibrose ≥ 3 (METAVIR) ou 10 kPa (FibroScan®)
- Transplantation hépatique
- Maladie hépatique sous-jacente importante, hépatite chronique B, C et/ou infection par le virus de l'immunodéficience humaine
- Toute autre maladie cliniquement significative
- Hyperlipidémie incontrôlée.
- Antécédents d'événements thrombotiques majeurs, maladie vasculaire périphérique active, conditions d'hypercoagulabilité avérées,
- Antécédents ou présence de purpura thrombocytopénique thrombotique (PTT) ou antécédents familiaux connus de PTT
- Traitement antérieur ou actuel par thérapie génique, thérapie cellulaire, CRISPR/Cas9 ou toute autre forme d'édition génique, imlifidase
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Traitement par imlifidase
Chaque participant sera traité avec de l'imlifidase
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Imlifidase : administration unique (dose confidentielle), Poudre lyophilisée pour solution à diluer pour perfusion
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Expérimental: Traitement avec GNT0003
Chaque participant sera traité avec GNT0003
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GNT0003 : administration unique 5E+12 VG/kg, Solution à diluer stérile pour solution pour perfusion
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Proportion de participants présentant une bilirubine totale sérique ≤ 300 μmol/L, 48 semaines après la perfusion de GNT0003 et sans photothérapie à partir de la semaine 16
Délai: 48 semaines après l'administration de GNT0003
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Diminution du taux sérique de bilirubine totale après interruption de la photothérapie quotidienne ; modification de la bilirubine totale sérique entre le départ et la semaine 48.
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48 semaines après l'administration de GNT0003
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Incidence des anomalies cliniques et/ou de laboratoire significatives, de tous les événements indésirables survenus pendant le traitement, des événements indésirables graves, des événements indésirables d'intérêt particulier, des effets indésirables des médicaments, des tumeurs malignes.
Délai: 48 semaines ; 60 mois
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L'incidence et la gravité de chaque système corporel et paramètre de laboratoire seront présentées et résumées dans leur ensemble.
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48 semaines ; 60 mois
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Changement de la qualité de vie liée à la santé depuis la ligne de base jusqu'à la semaine 48 après l'administration de GNT0003
Délai: 48 semaines
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Échelle de 36 éléments manquant à l'enquête (enquête sur la santé SF-36) ; de 0 (négatif) à 100 (positif)
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48 semaines
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Philippe LABRUNE, MD, PHD, APHP_Hopital Antoine BECLERE
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GNT-018-IDES
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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