Eficácia e segurança de GNT0003 após pré-tratamento com imlifidase na síndrome de Crigler-Najjar grave
Um ensaio aberto de fase 2 para avaliar a eficácia e segurança de uma única administração intravenosa de GNT0003 (um vetor viral adeno-associado (AAV) que expressa o transgene UGT1A1) após pré-tratamento com imlifidase em participantes adultos com síndrome de Crigler-Najjar grave (SNC) requerendo fototerapia diária e apresentando anticorpos anti-AAV8 pré-existentes
Justificativa do ensaio clínico:
O SNC é um distúrbio autossômico recessivo ultra-raro (<1/1 milhão de recém-nascidos) da conjugação da bilirrubina causado por mutação no gene que codifica a uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferase (UGT1A1), que causa o acúmulo de bilirrubina não conjugada neurotóxica (SCU) .
A redução do SCU é tratada com fenobarbital no SNC leve e fototerapia diária no SNC grave.
Não existe tratamento médico curativo autorizado para o SNC. O transplante de fígado é atualmente o único tratamento curativo para SNC grave.
GNT0003 é um vetor viral recombinante (r) geneticamente modificado composto pelo capsídeo viral AAV8 carregando o transgene UGT1A1 que visa corrigir a disfunção do gene mutado, alcançando a expressão durável de uma cópia funcional do gene afetado.
A imlifidase (enzima degradadora de IgG) demonstrou sua eficácia em pacientes adultos transplantados renais altamente sensibilizados.
Para dar aos participantes com anticorpos anti-AAV8 pré-existentes acesso a tratamentos de terapia genética, este ensaio tem como objetivo demonstrar a segurança e eficácia do GNT0003 após o pré-tratamento com imlifidase em participantes adultos com SNC grave que necessitam de fototerapia diária e apresentam anti- Anticorpos AAV8.
Objetivo primário: avaliar a eficácia de uma única administração intravenosa de GNT0003 após pré-tratamento com imlifidase em participantes com SNC grave que necessitam de fototerapia e anticorpos AAV8 pré-existentes
Objetivo secundário: coletar dados sobre segurança e tolerabilidade de GNT0003 e imlifidase, eficácia da imlifidase, perfil farmacocinético e farmacodinâmico de GNT0003 e qualidade de vida.
O teste incluirá 3 partes:
- Um período de referência de pelo menos 3 meses
- Um período de tratamento
Um período de acompanhamento:
- Acompanhamento inicial pós-tratamento durante 48 semanas
- Acompanhamento de longo prazo por mais 4 anos
Este ensaio será conduzido de acordo com a Conferência Internacional sobre Diretrizes de Harmonização para Boas Práticas Clínicas e a Declaração de Helsinque. Os participantes devem ser consentidos por meio do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido aprovado antes de qualquer procedimento especificado no protocolo ser realizado.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: GENETHON Clinical Development Department
- Número de telefone: +33 (0) 1 69 47 10 32
- E-mail: clinicaldevelopment@genethon.fr
Locais de estudo
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Clamart, França, 92141
- Recrutamento
- Hôpital Antoine Béclère
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Contato:
- Número de telefone: 00 33 (0)1 45 37 42 72
- E-mail: philippe.labrune@abc.aphp.fr
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Investigador principal:
- Philippe LABRUNE, MD,PHD
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Principais critérios de inclusão:
- Síndrome de Crigler-Najjar grave que requer ≥ 6 horas/dia de fototerapia
- Confirmação molecular de mutação no gene UGT1A1 por sequenciamento de DNA
- Anticorpos neutralizantes séricos detectáveis contra AAV8
- Valor dos parâmetros laboratoriais não clinicamente significativo
- Método contraceptivo altamente eficaz
- Afiliado ou beneficiário de um sistema de saúde
Critério de exclusão:
- Participação em outro ensaio de intervenção nos 6 meses anteriores ao início da intervenção do ensaio clínico e durante todo o ensaio clínico
- Pontuação de fibrose ≥ 3 (METAVIR) ou 10 kPa (FibroScan®)
- Transplante de fígado
- Doença hepática subjacente significativa, hepatite B, C crônica e/ou infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
- Qualquer outra doença clinicamente significativa
- Hiperlipidemia não controlada.
- História de eventos trombóticos importantes, doença vascular periférica ativa, condições de hipercoagulabilidade comprovadas,
- História ou presença de púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) ou história familiar conhecida de PTT
- Tratamento anterior ou atual com terapia genética, terapia celular, CRISPR/Cas9 ou qualquer outra forma de edição genética, imlifidase
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Tratamento com imlifidase
Cada participante será tratado com imlifidase
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Imlifidase: administração única (a dose é confidencial), Pó liofilizado para concentrado para solução para perfusão
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Experimental: Tratamento com GNT0003
Cada participante será tratado com GNT0003
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GNT0003: administração única 5E+12 VG/kg, concentrado estéril para solução para perfusão
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Proporção de participantes com bilirrubina total sérica ≤ 300 μmol/L, 48 semanas após a infusão de GNT0003 e sem fototerapia a partir da semana 16
Prazo: 48 semanas após a administração do GNT0003
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Diminuição do nível sérico de bilirrubina total após interrupção da fototerapia diária; alteração na bilirrubina total sérica desde o início até a semana 48.
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48 semanas após a administração do GNT0003
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Incidência de anormalidades clínicas e/ou laboratoriais significativas, de todos os eventos adversos emergentes do tratamento, eventos adversos graves, eventos adversos de interesse especial, reações adversas a medicamentos, malignidades
Prazo: 48 semanas; 60 meses
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A incidência e a gravidade para cada sistema corporal e parâmetro laboratorial serão apresentadas e resumidas em geral
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48 semanas; 60 meses
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Mudança na linha de base da qualidade de vida relacionada à saúde até a semana 48 após a administração de GNT0003
Prazo: 48 semanas
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Escala 36-Item Short From Survey (SF-36 Health Survey); de 0 (negativo) a 100 (positivo)
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Philippe LABRUNE, MD, PHD, APHP_Hopital Antoine BECLERE
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- GNT-018-IDES
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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