Eficacia y seguridad de GNT0003 después del tratamiento previo con imlifidasa en el síndrome de Crigler-Najjar grave
Un ensayo de fase 2 de etiqueta abierta para evaluar la eficacia y seguridad de una única administración intravenosa de GNT0003 (un vector viral adenoasociado (AAV) que expresa el transgén UGT1A1) después del tratamiento previo con imlifidasa en participantes adultos con síndrome de Crigler-Najjar grave (SNC) que requieren fototerapia diaria y presentan anticuerpos anti-AAV8 preexistentes
Justificación del ensayo clínico:
El SNC es un trastorno autosómico recesivo ultra raro (<1/1 millón de recién nacidos) de la conjugación de la bilirrubina causado por una mutación en el gen que codifica la uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferasa (UGT1A1), que provoca la acumulación de bilirrubina no conjugada neurotóxica (UCB). .
La reducción de la UCB se maneja con fenobarbital en el SNC leve y fototerapia diaria en el SNC grave.
No existe ningún tratamiento médico curativo autorizado para el SNC. El trasplante de hígado es actualmente el único tratamiento curativo para el SNC grave.
GNT0003 es un vector viral recombinante (r) modificado genéticamente compuesto por la cápside viral AAV8 que porta el transgén UGT1A1 y cuyo objetivo es corregir la disfunción del gen mutado logrando la expresión duradera de una copia funcional del gen afectado.
La imlifidasa (enzima que degrada la IgG) ha demostrado su eficacia en pacientes adultos con trasplante de riñón altamente sensibilizados.
Para brindar a los participantes con anticuerpos anti-AAV8 preexistentes acceso a tratamientos de terapia génica, este ensayo tiene como objetivo demostrar la seguridad y eficacia de GNT0003 después del tratamiento previo con imlifidasa en participantes adultos con SNC grave que requieren fototerapia diaria y presentan anti-AAV8 preexistente. Anticuerpos VAA8.
Objetivo principal: evaluar la eficacia de una única administración intravenosa de GNT0003 después del tratamiento previo con imlifidasa en participantes con SNC grave que requiere fototerapia y anticuerpos AAV8 preexistentes.
Objetivo secundario: recopilar datos sobre seguridad y tolerabilidad de GNT0003 e imlifidasa, eficacia de imlifidasa, perfil farmacocinético y farmacodinámico de GNT0003 y calidad de vida.
La prueba incluirá 3 partes:
- Un período de referencia de al menos 3 meses.
- Un periodo de tratamiento
Un período de seguimiento:
- Seguimiento inicial postratamiento durante 48 semanas.
- Seguimiento a largo plazo durante 4 años adicionales.
Este ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Conferencia Internacional sobre Pautas de Armonización de Buenas Prácticas Clínicas y la Declaración de Helsinki. Los participantes deben recibir su consentimiento mediante el formulario de consentimiento informado aprobado antes de realizar cualquier procedimiento especificado en el protocolo.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: GENETHON Clinical Development Department
- Número de teléfono: +33 (0) 1 69 47 10 32
- Correo electrónico: clinicaldevelopment@genethon.fr
Ubicaciones de estudio
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Clamart, Francia, 92141
- Reclutamiento
- Hôpital Antoine Béclère
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Contacto:
- Número de teléfono: 00 33 (0)1 45 37 42 72
- Correo electrónico: philippe.labrune@abc.aphp.fr
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Investigador principal:
- Philippe LABRUNE, MD,PHD
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Principales criterios de inclusión:
- Síndrome de Crigler-Najjar grave que requiere ≥ 6 horas/día de fototerapia
- Confirmación molecular de mutación en el gen UGT1A1 mediante secuenciación de ADN.
- Anticuerpos neutralizantes séricos detectables contra AAV8
- El valor de los parámetros de laboratorio no es clínicamente significativo.
- Método anticonceptivo altamente eficaz.
- Afiliado o beneficiario de un sistema de atención de salud
Criterio de exclusión:
- Participación en otro ensayo intervencionista dentro de los 6 meses anteriores al inicio de la intervención del ensayo clínico y durante todo el ensayo clínico.
- Puntuación de fibrosis ≥ 3 (METAVIR) o 10 kPa (FibroScan®)
- Trasplante de hígado
- Enfermedad hepática subyacente significativa, hepatitis crónica B, C y/o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
- Cualquier otra enfermedad clínicamente significativa.
- Hiperlipidemia no controlada.
- Historia de eventos trombóticos importantes, enfermedad vascular periférica activa, condiciones de hipercoagulabilidad comprobadas,
- Historia o presencia de púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) o antecedentes familiares conocidos de PTT
- Tratamiento previo o actual con terapia génica, terapia celular, CRISPR/Cas9 o cualquier otra forma de edición genética, imlifidasa
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Tratamiento con imlifidasa
Cada participante será tratado con imlifidasa.
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Imlifidasa: administración única (la dosis es confidencial), polvo liofilizado para concentrado para solución para perfusión
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Experimental: Tratamiento con GNT0003
Cada participante será tratado con GNT0003.
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GNT0003: administración única 5E+12 VG/kg, concentrado estéril para solución para perfusión
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Proporción de participantes con bilirrubina total sérica ≤ 300 μmol/L, 48 semanas después de la infusión de GNT0003 y sin fototerapia desde la semana 16
Periodo de tiempo: 48 semanas después de la administración de GNT0003
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Disminución del nivel de bilirrubina total sérica después de la interrupción de la fototerapia diaria; cambio en la bilirrubina total sérica desde el inicio hasta la semana 48.
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48 semanas después de la administración de GNT0003
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Incidencia de anomalías clínicas y/o de laboratorio significativas, de todos los eventos adversos que surgen del tratamiento, eventos adversos graves, eventos adversos de interés especial, reacciones adversas a medicamentos, neoplasias malignas
Periodo de tiempo: 48 semanas; 60 meses
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La incidencia y gravedad de cada sistema corporal y parámetro de laboratorio se presentarán y resumirán en general.
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48 semanas; 60 meses
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Cambio en la calidad de vida relacionada con la salud desde el inicio hasta la semana 48 después de la administración de GNT0003
Periodo de tiempo: 48 semanas
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Escala de 36 ítems cortos de la encuesta (Encuesta de salud SF-36); de 0 (negativo) a 100 (positivo)
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48 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Philippe LABRUNE, MD, PHD, APHP_Hopital Antoine BECLERE
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GNT-018-IDES
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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