Efficacia e sicurezza di GNT0003 dopo il pretrattamento con imlifidase nella sindrome grave di Crigler-Najjar
Uno studio di fase 2 in aperto per valutare l'efficacia e la sicurezza di una singola somministrazione endovenosa di GNT0003 (un vettore virale adeno-associato (AAV) che esprime il transgene UGT1A1) dopo il pretrattamento con imlifidase in partecipanti adulti con sindrome grave di Crigler-Najjar (SNC) che richiedono fototerapia quotidiana e presentano anticorpi anti-AAV8 preesistenti
Motivazione della sperimentazione clinica:
Il sistema nervoso centrale è una malattia autosomica recessiva ultra rara (<1/1 milione di neonati) della coniugazione della bilirubina causata da una mutazione nel gene che codifica per l'uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferasi (UGT1A1), che causa l'accumulo di bilirubina non coniugata neurotossica (UCB) .
La riduzione dell'UCB è gestita con fenobarbital nel sistema nervoso centrale lieve e con la fototerapia giornaliera nel sistema nervoso centrale grave.
Non esiste un trattamento medico curativo autorizzato per il sistema nervoso centrale. Il trapianto di fegato è attualmente l’unico trattamento curativo per il sistema nervoso centrale grave.
GNT0003 è un vettore virale ricombinante (r) geneticamente modificato composto dal capside virale AAV8 che trasporta il transgene UGT1A1 che mira a correggere la disfunzione del gene mutato ottenendo un'espressione duratura di una copia funzionale del gene interessato.
L'imlifidase (enzima di degradazione delle IgG) ha dimostrato la sua efficacia in pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene altamente sensibilizzati.
Per offrire ai partecipanti con anticorpi anti-AAV8 preesistenti l'accesso ai trattamenti di terapia genica, questo studio mira a dimostrare la sicurezza e l'efficacia di GNT0003 dopo il pretrattamento con imlifidase in partecipanti adulti con sistema nervoso centrale grave che richiedono fototerapia quotidiana e che presentano anticorpi anti-AAV8 preesistenti. Anticorpi AAV8.
Obiettivo primario: valutare l'efficacia di una singola somministrazione endovenosa di GNT0003 dopo il pretrattamento con imlifidase in partecipanti con sistema nervoso centrale grave che richiede fototerapia e anticorpi AAV8 preesistenti
Obiettivo secondario: raccogliere dati sulla sicurezza e tollerabilità di GNT0003 e imlifidase, efficacia di imlifidase, profilo farmacocinetico e farmacodinamico di GNT0003 e qualità della vita.
La sperimentazione comprenderà 3 parti:
- Un periodo di riferimento di almeno 3 mesi
- Un periodo di trattamento
Un periodo di follow-up:
- Follow-up iniziale post-trattamento per 48 settimane
- Follow-up a lungo termine per ulteriori 4 anni
Questo studio sarà condotto in conformità con la Conferenza internazionale sull'armonizzazione delle linee guida per la buona pratica clinica e la Dichiarazione di Helsinki. I partecipanti devono ricevere il consenso utilizzando il modulo di consenso informato approvato prima che venga eseguita qualsiasi procedura specificata nel protocollo.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: GENETHON Clinical Development Department
- Numero di telefono: +33 (0) 1 69 47 10 32
- Email: clinicaldevelopment@genethon.fr
Luoghi di studio
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-
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Clamart, Francia, 92141
- Reclutamento
- Hôpital Antoine Béclère
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Contatto:
- Numero di telefono: 00 33 (0)1 45 37 42 72
- Email: philippe.labrune@abc.aphp.fr
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Investigatore principale:
- Philippe LABRUNE, MD,PHD
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Principali criteri di inclusione:
- Grave sindrome di Crigler-Najjar che richiede ≥ 6 ore/giorno di fototerapia
- Conferma molecolare della mutazione nel gene UGT1A1 mediante sequenziamento del DNA
- Anticorpi neutralizzanti sierici rilevabili contro AAV8
- Valore dei parametri di laboratorio non clinicamente significativo
- Metodo contraccettivo altamente efficace
- Affiliato o beneficiario di un sistema sanitario
Criteri di esclusione:
- Partecipazione a un altro studio interventistico entro 6 mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio clinico e durante l'intero studio clinico
- Punteggio fibrosi ≥ 3 (METAVIR) o 10 kPa (FibroScan®)
- Trapianto di fegato
- Significativa malattia epatica sottostante, epatite cronica B, C e/o infezione da virus dell'immunodeficienza umana
- Qualsiasi altra malattia clinicamente significativa
- Iperlipidemia incontrollata.
- Anamnesi di eventi trombotici maggiori, malattia vascolare periferica attiva, comprovate condizioni di ipercoagulabilità,
- Anamnesi o presenza di porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o storia familiare nota di PTT
- Trattamento precedente o attuale con terapia genica, terapia cellulare, CRISPR/Cas9 o qualsiasi altra forma di editing genetico, imlifidase
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Trattamento con imlifidase
Ogni partecipante sarà trattato con imlifidase
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Imlifidase: somministrazione singola (la dose è riservata), polvere liofilizzata per concentrato per soluzione per infusione
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Sperimentale: Trattamento con GNT0003
Ogni partecipante verrà trattato con GNT0003
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GNT0003: somministrazione singola 5E+12 VG/kg, concentrato sterile per soluzione per infusione
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Proporzione di partecipanti con bilirubina sierica totale ≤ 300 μmol/L, 48 settimane dopo l'infusione di GNT0003 e senza fototerapia dalla settimana 16
Lasso di tempo: 48 settimane dopo la somministrazione di GNT0003
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Diminuzione del livello di bilirubina totale nel siero dopo interruzione della fototerapia quotidiana; variazione della bilirubina totale sierica dal basale alla settimana 48.
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48 settimane dopo la somministrazione di GNT0003
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Incidenza di anomalie cliniche e/o di laboratorio significative, di tutti gli eventi avversi emersi dal trattamento, eventi avversi gravi, eventi avversi di particolare interesse, reazioni avverse ai farmaci, neoplasie
Lasso di tempo: 48 settimane; 60 mesi
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L'incidenza e la gravità per ciascun sistema corporeo e parametro di laboratorio verranno presentate e riepilogate nel complesso
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48 settimane; 60 mesi
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Variazione della qualità della vita correlata alla salute dal basale alla settimana 48 dopo la somministrazione di GNT0003
Lasso di tempo: 48 settimane
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Breve scala a 36 elementi dell'indagine (indagine sulla salute SF-36); da 0 (negativo) a 100 (positivo)
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48 settimane
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Philippe LABRUNE, MD, PHD, APHP_Hopital Antoine BECLERE
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- GNT-018-IDES
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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