Wirksamkeit und Sicherheit von GNT0003 nach Imlifidase-Vorbehandlung bei schwerem Crigler-Najjar-Syndrom
Eine offene Phase-2-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer einzelnen intravenösen Verabreichung von GNT0003 (einem Adeno-assoziierten viralen (AAV) Vektor, der das UGT1A1-Transgen exprimiert) nach Imlifidase-Vorbehandlung bei erwachsenen Teilnehmern mit schwerem Crigler-Najjar-Syndrom (ZNS), das eine tägliche Phototherapie erfordert und bereits vorhandene Anti-AAV8-Antikörper aufweist
Begründung der klinischen Studie:
ZNS ist eine äußerst seltene (< 1/1 Million Neugeborene), autosomal-rezessiv vererbte Störung der Bilirubin-Konjugation, die durch eine Mutation im Gen verursacht wird, das für Uridin-5'-diphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) kodiert und die Ansammlung von neurotoxischem unkonjugiertem Bilirubin (UCB) verursacht. .
Die Reduzierung von UCB wird bei mildem ZNS mit Phenobarbital und bei schwerem ZNS mit täglicher Phototherapie behandelt.
Es gibt keine zugelassene kurative medizinische Behandlung des ZNS. Die Lebertransplantation ist derzeit die einzige kurative Behandlung für schwere ZNS-Erkrankungen.
GNT0003 ist ein genetisch veränderter rekombinanter (r) viraler Vektor, der aus dem AAV8-Viruskapsid besteht, das das UGT1A1-Transgen trägt und darauf abzielt, die Funktionsstörung des mutierten Gens zu korrigieren, indem eine dauerhafte Expression einer funktionellen Kopie des betroffenen Gens erreicht wird.
Imlifidase (IgG-abbauendes Enzym) hat seine Wirksamkeit bei hochsensibilisierten erwachsenen Nierentransplantationspatienten gezeigt.
Um Teilnehmern mit bereits bestehenden Anti-AAV8-Antikörpern Zugang zu gentherapeutischen Behandlungen zu ermöglichen, zielt diese Studie darauf ab, die Sicherheit und Wirksamkeit von GNT0003 nach Imlifidase-Vorbehandlung bei erwachsenen Teilnehmern mit schwerem ZNS zu demonstrieren, die eine tägliche Phototherapie benötigen und mit bereits bestehenden Anti-AAV8-Antikörpern vorstellig werden. AAV8-Antikörper.
Hauptziel: Beurteilung der Wirksamkeit einer einzelnen intravenösen Verabreichung von GNT0003 nach Imlifidase-Vorbehandlung bei Teilnehmern mit schwerem ZNS, das eine Phototherapie erfordert, und bereits vorhandenen AAV8-Antikörpern
Sekundäres Ziel: Erhebung von Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit von GNT0003 und Imlifidase, Wirksamkeit von Imlifidase, pharmakokinetischem und pharmakodynamischem Profil von GNT0003 und Lebensqualität.
Der Prozess wird 3 Teile umfassen:
- Ein Basiszeitraum von mindestens 3 Monaten
- Eine Behandlungsperiode
Eine Nachbeobachtungszeit:
- Erste Nachbeobachtung über 48 Wochen
- Langzeit-Follow-up für weitere 4 Jahre
Diese Studie wird in Übereinstimmung mit der International Conference on Harmonisation Guideline for Good Clinical Practice und der Deklaration von Helsinki durchgeführt. Die Zustimmung der Teilnehmer muss mithilfe des genehmigten Formulars zur Einwilligungserklärung erteilt werden, bevor im Protokoll festgelegte Verfahren durchgeführt werden.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: GENETHON Clinical Development Department
- Telefonnummer: +33 (0) 1 69 47 10 32
- E-Mail: clinicaldevelopment@genethon.fr
Studienorte
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Clamart, Frankreich, 92141
- Rekrutierung
- Hopital Antoine Beclere
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Kontakt:
- Telefonnummer: 00 33 (0)1 45 37 42 72
- E-Mail: philippe.labrune@abc.aphp.fr
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Hauptermittler:
- Philippe LABRUNE, MD,PHD
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Haupteinschlusskriterien:
- Schweres Crigler-Najjar-Syndrom, das eine Phototherapie von ≥ 6 Stunden/Tag erfordert
- Molekulare Bestätigung der Mutation im UGT1A1-Gen durch DNA-Sequenzierung
- Nachweisbare neutralisierende Serumantikörper gegen AAV8
- Der Wert der Laborparameter ist klinisch nicht signifikant
- Hochwirksame Verhütungsmethode
- Mitglied oder Begünstigter eines Gesundheitssystems
Ausschlusskriterien:
- Teilnahme an einer anderen Interventionsstudie innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Intervention der klinischen Studie und während der gesamten klinischen Studie
- Fibrose-Score ≥ 3 (METAVIR) oder 10 kPa (FibroScan®)
- Lebertransplantation
- Signifikante zugrunde liegende Lebererkrankung, chronische Hepatitis B, C und/oder Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus
- Jede andere klinisch bedeutsame Krankheit
- Unkontrollierte Hyperlipidämie.
- Schwere thrombotische Ereignisse in der Vorgeschichte, aktive periphere Gefäßerkrankung, nachgewiesene hyperkoagulierbare Zustände,
- Anamnese oder Vorliegen einer thrombotischen thrombozytopenischen Purpura (TTP) oder bekannte familiäre Vorgeschichte von TTP
- Vorherige oder aktuelle Behandlung mit Gentherapie, zellbasierter Therapie, CRISPR/Cas9 oder einer anderen Form der Genbearbeitung, Imlifidase
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung mit Imlifidase
Jeder Teilnehmer wird mit Imlifidase behandelt
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Imlifidase: einmalige Verabreichung (Dosis ist vertraulich), lyophilisiertes Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Experimental: Behandlung mit GNT0003
Jeder Teilnehmer wird mit GNT0003 behandelt
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GNT0003: einmalige Verabreichung 5E+12 VG/kg, steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anteil der Teilnehmer mit einem Gesamtbilirubin im Serum ≤ 300 μmol/l, 48 Wochen nach der GNT0003-Infusion und ohne Phototherapie ab Woche 16
Zeitfenster: 48 Wochen nach der Verabreichung von GNT0003
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Abfall des Gesamtbilirubinspiegels im Serum nach Unterbrechung der täglichen Phototherapie; Veränderung des Gesamtbilirubins im Serum vom Ausgangswert bis Woche 48.
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48 Wochen nach der Verabreichung von GNT0003
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Inzidenz signifikanter klinischer und/oder labortechnischer Anomalien, aller behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse, unerwünschten Arzneimittelwirkungen und bösartigen Erkrankungen
Zeitfenster: 48 Wochen; 60 Monate
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Inzidenz und Schweregrad für jedes Körpersystem und jeden Laborparameter werden insgesamt dargestellt und zusammengefasst
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48 Wochen; 60 Monate
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Veränderung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität vom Ausgangswert bis Woche 48 nach der Verabreichung von GNT0003
Zeitfenster: 48 Wochen
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Skala 36-Item Short From Survey (SF-36 Health Survey); von 0 (negativ) bis 100 (positiv)
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48 Wochen
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Philippe LABRUNE, MD, PHD, APHP_Hopital Antoine BECLERE
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- GNT-018-IDES
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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