Etrasimod pour la diarrhée et la colite des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire

Critère d'intégration:

• Cancer localement avancé non résécable ou métastatique
• Tout type de tumeur traité soit par α-PD-(L)1 en monothérapie, soit par une thérapie combinée contenant α-PD-(L)1 et un autre ICI tel que α-CTLA-4 ou α-LAG-3.
• Les patients recevant des ICI en association avec des inhibiteurs oraux de la tyrosine kinase (ITK) peuvent être inscrits si leur diarrhée persiste malgré la tenue du TKI pendant 5 jours et qu'ils répondent aux autres critères d'éligibilité. Ces cas doivent être discutés avec l’un des chercheurs principaux de l’étude. Les patients recevant une chimiothérapie en association avec un ou plusieurs ICI ne peuvent pas être inscrits.
• IMDC de grade ≥ 2 nécessitant une immunosuppression avec des corticostéroïdes tel que défini par au moins une diarrhée de grade 2 et une colite de grade 2 par CTCAE v5.0, qui sont définies à l'annexe 3 (section 11.3) du protocole.
• Test de calprotectine dans les selles positif
• Capable de fournir un consentement éclairé.
• Capable et disposé à prendre le médicament à l'étude et à se conformer à toutes les exigences de l'étude.

• Les critères médicaux suivants sont remplis :

  1. Aucun antécédent connu de maladie inflammatoire de l'intestin
  2. Signes vitaux au moment du dépistage : pouls ≥ 50 battements par minute, pression artérielle systolique ≥ 90 mm Hg et pression artérielle diastolique ≥ 55 mm Hg
  3. Électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations n'ayant montré aucune anomalie cliniquement significative telle que définie par le jugement du clinicien au moment de la réalisation de l'ECG
• Antécédents de varicelle confirmés par un professionnel de la santé ou vaccination complète contre le virus varicelle-zona (VZV) ou test d'anticorps anti-VZV positif

• Les patientes éligibles qui étaient biologiquement de sexe féminin à la naissance doivent être :

  1. Non enceinte, tel que déterminé par un test qualitatif d'hCG urinaire
  2. Non allaitante
  3. En cas de préménopause, être soit chirurgicalement stérile OU utiliser 2 méthodes contraceptives acceptables pendant 30 jours après l'administration de la dernière dose d'étrasimod (demander une liste des méthodes contraceptives considérées comme acceptables)

Critère d'exclusion

• Patients recevant des ICI en traitement adjuvant.
• Patients présentant une insuffisance hépatique sévère, comme l'indique un score Child-Pugh C.

• Les complications infectieuses suivantes :

  1. difficile, ou une infection bactérienne ou parasitaire intestinale détectée par un test d'infection multiplexée dans les selles
  2. Avoir reçu un traitement contre une infection à C. difficile dans les 30 jours ou un autre agent pathogène intestinal dans les 30 jours précédant l'inscription
  3. avez des antécédents connus de tuberculose active ou latente, ou d'hépatite B active ou d'hépatite C
  4. Avoir des antécédents connus d'immunodéficience congénitale ou acquise, y compris, mais sans s'y limiter, un déficit immunitaire variable commun (DICV) et une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
  5. Avoir des signes d'abcès abdominal ou de mégacôlon toxique lors de la visite de dépistage initiale

• Patients atteints de diabète sucré qui répondent aux critères suivants :

  1. Diabète sucré de type 1
  2. Diabète sucré de type 2 non contrôlé nécessitant de l'insuline pour la gestion de routine
• avez des antécédents de maladie respiratoire grave (c.-à-d. fibrose pulmonaire, asthme et maladie pulmonaire obstructive chronique) nécessitant un supplément d'oxygène non lié à une tumeur maligne sous-jacente

• Avoir les antécédents cardiovasculaires suivants :

  1. Au cours des 6 derniers mois, infarctus du myocarde, angine de poitrine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, insuffisance cardiaque décompensée nécessitant une hospitalisation ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV.
  2. Cardiopathie ischémique instable, insuffisance cardiaque de classe I ou II, antécédents d'arrêt cardiaque, maladie cérébrovasculaire ou hypertension incontrôlée, à moins que le cardiologue consultant ne le juge sécuritaire
  3. Antécédents ou présence d'un bloc auriculo-ventriculaire (AV) Mobitz de type I ou II du deuxième ou du troisième degré, d'une maladie des sinus ou d'un bloc sino-auriculaire, sauf si le patient a un stimulateur cardiaque fonctionnel.
  4. Antécédents ou présence de bradycardie symptomatique récurrente ou de syncope cardiogénique récurrente, ou d'apnée du sommeil sévère non traitée
  5. Intervalle QTcF ≥ 450 ms chez l'homme ou ≥ 470 ms chez la femme
  6. Arythmies nécessitant un traitement avec des médicaments antiarythmiques de classe Ia ou III ou des médicaments prolongeant l'intervalle QT, à moins que le cardiologue consultant ne le considère comme sûr.
• Avoir reçu un traitement qui pourrait être considéré comme un traitement IMDC secondaire dans les 4 demi-vies suivant l'agent, y compris, mais sans s'y limiter, le vedolizumab, les anticorps anti-TNFα et le mycophénolate mofétil. Les traitements qui pourraient être considérés comme un traitement IMDC secondaire mais qui ne sont pas spécifiés dans ce protocole seront évalués par un PI ou un co-PI de l'étude au moment de la sélection.
• avez des antécédents connus d’œdème maculaire
• Avoir des antécédents de problèmes médicaux cliniquement significatifs qui, de l'avis de l'investigateur, excluent la participation à l'étude
• Antécédents d'infection opportuniste (par exemple, Pneumocystis jirovecii, méningite cryptococcique, leucoencéphalopathie multifocale progressive) ou antécédents d'herpès simplex disséminé ou de zona disséminé.
• Avoir un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ou un nombre absolu de lymphocytes (ALC) < 500
• Avoir reçu une thérapie expérimentale, des médicaments exclus (Annexe 4, section 11.4) ou toute thérapie approuvée dans un protocole expérimental dans les 14 jours précédant le dépistage.
• Avoir des problèmes psychiatriques actifs qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient interférer avec le respect des procédures de l'étude.
• Avoir utilisé des inhibiteurs modérés à puissants du cytochrome P450 (CYP) 2C9.
• Impossible d'arrêter l'un des médicaments répertoriés à l'annexe 4 (section 11.4) du protocole