Etrasimod para la diarrea y la colitis por inhibidores de puntos de control inmunológico

Criterios de inclusión:

• Cáncer localmente avanzado irresecable o metastásico
• Cualquier tipo de tumor que se esté tratando con α-PD-(L)1 en monoterapia o con una terapia combinada que contenga α-PD-(L)1 y otro ICI, como la terapia con α-CTLA-4 o α-LAG-3.
• Los pacientes que reciben ICI en combinación con inhibidores orales de tirosina quinasa (TKI) pueden inscribirse si su diarrea persiste a pesar de mantener el TKI durante 5 días y cumplen con los demás criterios de elegibilidad. Estos casos deben discutirse con uno de los IP del estudio. Los pacientes que reciben quimioterapia en combinación con ICI no pueden inscribirse.
• IMDC de grado ≥ 2 que requiere inmunosupresión con corticosteroides según lo definido por al menos diarrea de grado 2 y colitis de grado 2 según CTCAE v5.0, que se definen en el Apéndice 3 (sección 11.3) del protocolo.
• Prueba de calprotectina en heces positiva
• Capaz de dar consentimiento informado.
• Capaz y dispuesto a tomar el medicamento del estudio y cumplir con todos los requisitos del estudio.

• Se cumplen los siguientes criterios médicos:

  1. No se conocen antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal.
  2. Signos vitales en el momento del cribado: frecuencia del pulso ≥ 50 latidos por minuto, presión arterial sistólica ≥ 90 mm Hg y presión arterial diastólica ≥ 55 mm Hg
  3. Electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones que no mostró anomalías clínicamente significativas según lo definido por el criterio del médico en el momento en que se realizó el ECG.
• Antecedentes de varicela confirmados por un profesional de la salud o un ciclo completo de vacunación contra el virus varicela zoster (VZV) o una prueba de anticuerpos positiva contra VZV

• Los pacientes elegibles que eran biológicamente mujeres al nacer deben ser:

  1. No embarazadas, según lo determinado mediante prueba cualitativa de hCG en orina
  2. No lactantes
  3. Si es premenopáusica, ser quirúrgicamente infértil O usar 2 métodos anticonceptivos aceptables durante 30 días después de administrar la última dosis de etrasimod (solicite una lista de métodos anticonceptivos considerados aceptables)

Criterio de exclusión

• Pacientes que reciben ICI en el entorno adyuvante.
• Pacientes con insuficiencia hepática grave, como lo indica tener una puntuación C de Child-Pugh.

• Las siguientes complicaciones infecciosas:

  1. infección difficile, o una infección bacteriana o parasitaria intestinal detectada mediante un ensayo de infección en heces multiplexado
  2. Haber recibido tratamiento para la infección por C. difficile dentro de los 30 días u otro patógeno intestinal dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
  3. Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa o latente, o hepatitis B o hepatitis C activa.
  4. Tiene antecedentes conocidos de inmunodeficiencia congénita o adquirida, que incluyen, entre otros, inmunodeficiencia variable común (IDCV) e infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  5. Tener evidencia de absceso abdominal o megacolon tóxico en la visita de selección inicial.

• Pacientes con diabetes mellitus que cumplan los siguientes criterios:

  1. Diabetes mellitus tipo 1
  2. Diabetes mellitus tipo 2 no controlada que requiere insulina para el tratamiento de rutina
• Tiene antecedentes de enfermedad respiratoria grave (es decir, fibrosis pulmonar, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica) que requiere oxígeno suplementario no relacionado con una enfermedad maligna subyacente.

• Tener los siguientes antecedentes cardiovasculares:

  1. En los últimos 6 meses, ha experimentado infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización o insuficiencia cardíaca de clase III o IV.
  2. Cardiopatía isquémica inestable, insuficiencia cardíaca de clase I o II, antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular o hipertensión no controlada, a menos que el cardiólogo lo considere seguro.
  3. Antecedentes o presencia de bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado tipo Mobitz I o II, síndrome del seno enfermo o bloqueo sinoauricular, a menos que el paciente tenga un marcapasos en funcionamiento.
  4. Antecedentes o presencia de bradicardia sintomática recurrente o síncope cardiogénico recurrente, o apnea del sueño grave no tratada
  5. Intervalo QTcF ≥ 450 ms en hombres o ≥ 470 ms en mujeres
  6. Arritmias que requieren tratamiento con medicamentos antiarrítmicos de Clase Ia o Clase III o medicamentos que prolongan el intervalo QT, a menos que la consulta con el cardiólogo lo considere seguro.
• Haber recibido tratamiento que podría considerarse tratamiento IMDC secundario dentro de las 4 vidas medias del agente, incluidos, entre otros, vedolizumab, anticuerpos anti-TNFα y micofenolato de mofetilo. Los tratamientos que podrían considerarse tratamientos IMDC secundarios pero que no están especificados en este protocolo serán adjudicados por un IP del estudio o un co-PI del estudio en el momento de la selección.
• Tener antecedentes conocidos de edema macular.
• Tener antecedentes de cualquier afección médica clínicamente significativa que, en opinión del investigador, impida la participación en el estudio.
• Antecedentes de una infección oportunista (p. ej., Pneumocystis jirovecii, meningitis criptocócica, leucoencefalopatía multifocal progresiva) o antecedentes de herpes simple diseminado o herpes zoster diseminado.
• Tener un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) o un recuento absoluto de linfocitos (ALC) <500
• Haber recibido alguna terapia en investigación, medicamentos excluidos (Apéndice 4, sección 11.4) o cualquier terapia aprobada en un protocolo de investigación dentro de los 14 días anteriores a la evaluación.
• Tener problemas psiquiátricos activos que, a juicio del investigador, podrían interferir con el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Ha estado usando inhibidores moderados a fuertes del citocromo P450 (CYP) 2C9.
• No se puede suspender ninguno de los medicamentos enumerados en el Apéndice 4 (sección 11.4) del protocolo.