Etrasimod para diarreia e colite com inibidor de ponto de verificação imunológico

Critério de inclusão:

• Câncer irressecável ou metastático localmente avançado
• Qualquer tipo de tumor sendo tratado com monoterapia com α-PD-(L)1 ou terapia combinada contendo α-PD-(L)1 e outro ICI, como terapia com α-CTLA-4 ou α-LAG-3.
• Pacientes que recebem ICI(s) em combinação com inibidores orais de tirosina quinase (TKIs) podem ser inscritos se a diarreia persistir apesar de manter o TKI por 5 dias e atenderem aos outros critérios de elegibilidade. Esses casos devem ser discutidos com um dos PIs do estudo. Pacientes recebendo quimioterapia em combinação com ICI(s) não podem ser inscritos.
• IMDC de grau ≥ 2 que requer imunossupressão com corticosteroides, conforme definido por pelo menos diarreia de grau 2 e colite de grau 2 pelo CTCAE v5.0, que são definidos no Apêndice 3 (seção 11.3) do protocolo.
• Teste de calprotectina nas fezes positivo
• Capaz de fornecer consentimento informado.
• Capaz e disposto a tomar a medicação do estudo e cumprir todos os requisitos do estudo.

• Os seguintes critérios médicos são atendidos:

  1. Sem história conhecida de doença inflamatória intestinal
  2. Sinais vitais na triagem: frequência de pulso ≥ 50 batimentos por minuto, pressão arterial sistólica ≥ 90 mm Hg e pressão arterial diastólica ≥ 55 mm Hg
  3. Eletrocardiograma (ECG) de 12 derivações que não mostrou anormalidades clinicamente significativas, conforme definido pelo julgamento do médico no momento em que o ECG foi realizado
• História de varicela confirmada por profissional de saúde ou vacinação completa contra o vírus varicela zoster (VZV) ou teste de anticorpos positivo para VZV

• Os pacientes elegíveis que eram biologicamente do sexo feminino ao nascer devem ser:

  1. Não grávidas, conforme determinado por teste qualitativo de hCG na urina
  2. Não lactantes
  3. Se estiver na pré-menopausa, ser cirurgicamente infértil OU usar 2 métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​por 30 dias após a administração da última dose de etrasimod (consulte uma lista de métodos anticoncepcionais considerados aceitáveis)

Critério de exclusão

• Pacientes recebendo ICIs no ambiente adjuvante.
• Pacientes com insuficiência hepática grave, conforme indicado pela pontuação Child-Pugh C.

• As seguintes complicações infecciosas:

  1. infecção difficile, ou uma infecção bacteriana ou parasitária intestinal detectada por um ensaio multiplexado de infecção de fezes
  2. Receberam tratamento para infecção por C. difficile dentro de 30 dias ou outro patógeno intestinal dentro de 30 dias antes da inscrição
  3. Ter história conhecida de tuberculose ativa ou latente, ou hepatite B ou hepatite C ativa
  4. Ter um histórico conhecido de imunodeficiência congênita ou adquirida, incluindo, entre outros, deficiência imunológica comum variável (IDCV) e infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  5. Ter evidência de abscesso abdominal ou megacólon tóxico na consulta inicial de triagem

• Pacientes com diabetes mellitus que atendam aos seguintes critérios:

  1. Diabetes mellitus tipo 1
  2. Diabetes mellitus tipo 2 não controlada que requer insulina para tratamento de rotina
• Ter histórico de doença respiratória grave (ou seja, fibrose pulmonar, asma e doença pulmonar obstrutiva crônica) que necessite de oxigênio suplementar não relacionado a uma doença maligna subjacente

• Ter a seguinte história cardiovascular:

  1. Nos últimos 6 meses, apresentou infarto do miocárdio, angina de peito instável, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca descompensada com necessidade de hospitalização ou insuficiência cardíaca Classe III ou IV.
  2. Doença cardíaca isquêmica instável, insuficiência cardíaca classe I ou II, história de parada cardíaca, doença cerebrovascular ou hipertensão não controlada, a menos que o cardiologista consultado considere seguro
  3. História ou presença de bloqueio atrioventricular (AV) de segundo grau ou terceiro grau Mobitz tipo I ou II, síndrome do nó sinusal ou bloqueio sinoatrial, a menos que o paciente tenha um marcapasso funcionando.
  4. História ou presença de bradicardia sintomática recorrente ou síncope cardiogênica recorrente ou apneia do sono grave não tratada
  5. Intervalo QTcF ≥ 450 ms em homens ou ≥ 470 ms em mulheres
  6. Arritmias que requerem tratamento com medicamentos antiarrítmicos de classe Ia ou classe III ou medicamentos que prolongam o intervalo QT, a menos que o cardiologista consultado considere seguro
• Receberam tratamento que poderia ser considerado tratamento secundário com IMDC dentro de 4 meias-vidas do agente, incluindo, entre outros, vedolizumabe, anticorpos anti-TNFα e micofenolato de mofetil. Os tratamentos que poderiam ser considerados tratamento secundário do IMDC, mas não especificados neste protocolo, serão julgados por um PI ou co-PI do estudo no momento da triagem.
• Ter uma história conhecida de edema macular
• Ter histórico de qualquer condição médica clinicamente significativa que, na opinião do investigador, impeça a participação no estudo
• História de infecção oportunista (por exemplo, Pneumocystis jirovecii, meningite criptocócica, leucoencefalopatia multifocal progressiva) ou história de herpes simples disseminado ou herpes zoster disseminado.
• Ter uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ou contagem absoluta de linfócitos (ALC) < 500
• Ter recebido qualquer terapia experimental, medicamentos excluídos (Apêndice 4, seção 11.4) ou qualquer terapia aprovada em um protocolo investigacional dentro de 14 dias antes da triagem.
• Ter problemas psiquiátricos ativos que, na opinião do investigador, possam interferir no cumprimento dos procedimentos do estudo.
• Tenho usado inibidores moderados a fortes do citocromo P450 (CYP)2C9.
• Incapaz de descontinuar qualquer um dos medicamentos listados no Apêndice 4 (seção 11.4) do protocolo