Etrasimod per l'inibitore del checkpoint immunitario Diarrea e colite

Criterio di inclusione:

• Cancro localmente avanzato non resecabile o metastatico
• Qualsiasi tipo di tumore trattato con monoterapia con α-PD-(L)1 o con una terapia di combinazione contenente α-PD-(L)1 e un altro ICI come la terapia con α-CTLA-4 o α-LAG-3.
• I pazienti che ricevono ICI in combinazione con inibitori orali della tirosina chinasi (TKI) possono essere arruolati se la loro diarrea persiste nonostante il mantenimento del TKI per 5 giorni e soddisfano gli altri criteri di ammissibilità. Questi casi dovrebbero essere discussi con uno dei PI dello studio. I pazienti sottoposti a chemioterapia in combinazione con ICI non possono essere arruolati.
• IMDC di grado ≥ 2 che richiede immunosoppressione con corticosteroidi come definito da diarrea almeno di grado 2 e colite di grado 2 secondo CTCAE v5.0, definiti nell'Appendice 3 (sezione 11.3) del protocollo.
• Test della calprotectina fecale positivo
• In grado di fornire il consenso informato.
• In grado e disposto ad assumere il farmaco in studio e a soddisfare tutti i requisiti dello studio.

• Sono soddisfatti i seguenti criteri medici:

  1. Nessuna storia nota di malattia infiammatoria intestinale
  2. Segni vitali allo screening: frequenza cardiaca ≥ 50 battiti al minuto, pressione arteriosa sistolica ≥ 90 mm Hg e pressione arteriosa diastolica ≥ 55 mm Hg
  3. Elettrocardiogramma (ECG) a 12 derivazioni che non ha mostrato anomalie clinicamente significative come definito dal giudizio del medico al momento dell'esecuzione dell'ECG
• Anamnesi positiva per varicella o ciclo completo di vaccinazione contro il virus varicella zoster (VZV) o test anticorpale positivo per VZV

• I pazienti idonei che erano biologicamente donne alla nascita devono essere:

  1. Non incinta, come determinato mediante test qualitativo dell'hCG nelle urine
  2. Non in allattamento
  3. Se in premenopausa, essere chirurgicamente sterile OPPURE utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili per 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose di etrasimod (richiedere un elenco dei metodi contraccettivi considerati accettabili)

Criteri di esclusione

• Pazienti che ricevono ICI nel contesto adiuvante.
• Pazienti con grave compromissione epatica, come indicato dal punteggio Child-Pugh C.

• Le seguenti complicazioni infettive:

  1. difficile o un'infezione batterica o parassitaria intestinale rilevata mediante un test di infezione delle feci multiplex
  2. Hanno ricevuto un trattamento per l'infezione da C. difficile entro 30 giorni o per un altro patogeno intestinale entro 30 giorni prima dell'arruolamento
  3. Avere una storia nota di tubercolosi attiva o latente o di epatite B o epatite C attiva
  4. Avere una storia nota di immunodeficienza congenita o acquisita, inclusa ma non limitata all'infezione da immunodeficienza variabile comune (CVID) e da virus dell'immunodeficienza umana (HIV)
  5. Presentare evidenza di ascesso addominale o megacolon tossico alla visita di screening iniziale

• Pazienti con diabete mellito che soddisfano i seguenti criteri:

  1. Diabete mellito di tipo 1
  2. Diabete mellito di tipo 2 non controllato che richiede insulina per la gestione di routine
• Avere una storia di grave malattia respiratoria (ad esempio fibrosi polmonare, asma e malattia polmonare ostruttiva cronica) che richiede ossigeno supplementare non correlata a una neoplasia di base

• Avere la seguente storia cardiovascolare:

  1. Negli ultimi 6 mesi, infarto miocardico, angina pectoris instabile, ictus, attacco ischemico transitorio, insufficienza cardiaca scompensata che ha richiesto ospedalizzazione o insufficienza cardiaca di classe III o IV negli ultimi 6 mesi.
  2. Cardiopatia ischemica instabile, insufficienza cardiaca di classe I o II, storia di arresto cardiaco, malattia cerebrovascolare o ipertensione non controllata, a meno che il cardiologo non lo ritenga sicuro
  3. Anamnesi o presenza di blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado o di terzo grado di tipo Mobitz I o II, sindrome del seno malato o blocco seno-atriale, a meno che il paziente non abbia un pacemaker funzionante.
  4. Anamnesi o presenza di bradicardia sintomatica ricorrente o sincope cardiogena ricorrente o apnea notturna grave non trattata
  5. Intervallo QTcF ≥ 450 ms negli uomini o ≥ 470 ms nelle donne
  6. Aritmie che richiedono un trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia o classe III o farmaci che prolungano l'intervallo QT, a meno che il cardiologo non lo ritenga sicuro
• Hanno ricevuto un trattamento che potrebbe essere considerato un trattamento IMDC secondario entro 4 emivite dell'agente, inclusi ma non limitati a vedolizumab, anticorpi anti-TNFα e micofenolato mofetile. I trattamenti che potrebbero essere considerati trattamenti IMDC secondari ma non specificati in questo protocollo saranno valutati da un PI o da un co-PI dello studio al momento dello screening.
• Avere una storia nota di edema maculare
• Avere una storia di qualsiasi condizione medica clinicamente significativa che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione allo studio
• Storia di un'infezione opportunistica (ad es. Pneumocystis jirovecii, meningite criptococcica, leucoencefalopatia multifocale progressiva) o storia di herpes simplex disseminato o herpes zoster disseminato.
• Avere una conta assoluta dei neutrofili (ANC) o una conta assoluta dei linfociti (ALC) < 500
• Aver ricevuto qualsiasi terapia sperimentale, farmaci esclusi (Appendice 4, sezione 11.4), o qualsiasi terapia approvata in un protocollo sperimentale entro 14 giorni prima dello screening.
• Avere problemi psichiatrici attivi che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero interferire con il rispetto delle procedure dello studio.
• Ho utilizzato inibitori da moderati a forti del citocromo P450 (CYP) 2C9.
• Impossibile interrompere nessuno dei farmaci elencati nell'Appendice 4 (sezione 11.4) del protocollo