Этрасимод для ингибитора иммунных контрольных точек при диарее и колите

Критерии включения:

• Местно-распространенный неоперабельный или метастатический рак
• Любой тип опухоли, который лечат либо монотерапией α-PD-(L)1, либо комбинированной терапией, содержащей α-PD-(L)1 и другой ICI, такой как терапия α-CTLA-4 или α-LAG-3.
• Пациенты, получающие ICI в сочетании с пероральными ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), могут быть включены в исследование, если у них сохраняется диарея, несмотря на прием ИТК в течение 5 дней, и они соответствуют другим критериям отбора. Эти случаи следует обсудить с одним из участников исследования. Пациенты, получающие химиотерапию в сочетании с ICI, не могут быть включены в исследование.
• IMDC ≥ 2 степени, требующая иммуносупрессии кортикостероидами, как определено при диарее как минимум 2 степени и колите 2 степени по CTCAE v5.0, которые определены в Приложении 3 (раздел 11.3) протокола.
• Положительный тест на калпротектин в кале
• Способен дать информированное согласие.
• Способен и желает принимать исследуемый препарат и соблюдать все требования исследования.

• Соответствуют следующим медицинским критериям:

  1. Нет известной истории воспалительного заболевания кишечника.
  2. Жизненно важные показатели при скрининге: частота пульса ≥ 50 ударов в минуту, систолическое артериальное давление ≥ 90 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление ≥ 55 мм рт. ст.
  3. Электрокардиограмма (ЭКГ) в 12 отведениях, которая не выявила клинически значимых отклонений по мнению врача на момент проведения ЭКГ.
• Подтвержденный медицинским работником анамнез ветряной оспы или полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV) или положительный тест на антитела к VZV.

• Подходящие пациенты, которые были биологически женщинами при рождении, должны быть:

  1. Небеременные, что определяется качественным анализом мочи на ХГЧ.
  2. Нелактирующие
  3. Если вы находитесь в пременопаузе, вы либо хирургически бесплодны, либо используете 2 приемлемых метода контроля над рождаемостью в течение 30 дней после введения последней дозы этрасимода (запросите список методов контроля над рождаемостью, считающихся приемлемыми).

Критерий исключения

• Пациенты, получающие ИКИ в адъювантном режиме.
• Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, о чем свидетельствует наличие оценки C по шкале Чайлд-Пью.

• Следующие инфекционные осложнения:

  1. difficile или кишечная бактериальная или паразитарная инфекция, обнаруженная с помощью множественного анализа на инфекцию стула.
  2. Получали лечение от инфекции C. difficile в течение 30 дней или другого кишечного патогена в течение 30 дней до включения в исследование.
  3. Иметь в анамнезе активный или латентный туберкулез или активный гепатит В или гепатит С.
  4. Иметь в анамнезе врожденный или приобретенный иммунодефицит, включая, помимо прочего, общую вариабельную иммунную недостаточность (ОВИН) и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ).
  5. Иметь признаки абсцесса брюшной полости или токсического мегаколона при первоначальном скрининговом визите.

• Больные сахарным диабетом, соответствующие следующим критериям:

  1. Сахарный диабет 1 типа
  2. Неконтролируемый сахарный диабет 2 типа, требующий инсулина для рутинного лечения
• В анамнезе имеются тяжелые респираторные заболевания (например, фиброз легких, астма и хроническая обструктивная болезнь легких), требующие дополнительного кислорода, не связанные с основным злокачественным новообразованием.

• Имеют следующий сердечно-сосудистый анамнез:

  1. За последние 6 мес перенесли инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, инсульт, транзиторную ишемическую атаку, декомпенсированную сердечную недостаточность, требующую госпитализации, или сердечную недостаточность III или IV класса.
  2. Нестабильная ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность I или II класса, остановка сердца в анамнезе, цереброваскулярные заболевания или неконтролируемая гипертензия, если только консультация кардиолога не считает безопасным
  3. В анамнезе или наличие атриовентрикулярной (АВ) блокады Мобитца I или II степени второй или третьей степени, синдрома слабости синусового узла или синоатриальной блокады, если у пациента нет функционирующего кардиостимулятора.
  4. В анамнезе или наличие рецидивирующей симптоматической брадикардии или рецидивирующего кардиогенного обморока, или тяжелого нелеченного апноэ во сне.
  5. Интервал QTcF ≥ 450 мс у мужчин или ≥ 470 мс у женщин
  6. Аритмии, требующие лечения антиаритмическими препаратами класса Ia или III или препаратами, удлиняющими интервал QT, за исключением случаев, когда консультация кардиолога считает безопасным
• Получали лечение, которое можно считать вторичным лечением IMDC в течение 4 периодов полураспада препарата, включая, помимо прочего, ведолизумаб, антитела против TNFα и микофенолата мофетил. Лечение, которое можно считать вторичным лечением IMDC, но не указано в данном протоколе, будет определяться ИП или со-ИП исследования во время скрининга.
• Иметь известную историю макулярного отека
• Иметь в анамнезе какое-либо клинически значимое заболевание, которое, по мнению исследователя, исключает участие в исследовании.
• Оппортунистическая инфекция в анамнезе (например, Pneumocystis jirovecii, криптококковый менингит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия) или диссеминированный простой герпес или диссеминированный опоясывающий лишай.
• Иметь абсолютное количество нейтрофилов (ANC) или абсолютное количество лимфоцитов (ALC) < 500.
• Получали любую исследуемую терапию, исключенные лекарства (Приложение 4, раздел 11.4) или любую одобренную терапию в протоколе исследования в течение 14 дней до скрининга.
• Иметь активные психические проблемы, которые, по мнению исследователя, могут помешать соблюдению процедур исследования.
• Использовали умеренные и сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP)2C9.
• Невозможно отменить ни один из препаратов, перечисленных в Приложении 4 (раздел 11.4) протокола.