Etrasimod gegen Immun-Checkpoint-Inhibitor-Durchfall und Kolitis

Einschlusskriterien:

• Lokal fortgeschrittener inoperabler oder metastasierter Krebs
• Jeder Tumortyp, der entweder mit einer α-PD-(L)1-Monotherapie oder einer Kombinationstherapie behandelt wird, die α-PD-(L)1 und ein anderes ICI wie eine α-CTLA-4- oder α-LAG-3-Therapie enthält.
• Patienten, die ICI(s) in Kombination mit oralen Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) erhalten, können aufgenommen werden, wenn ihr Durchfall trotz 5-tägiger Einnahme des TKI anhält und sie die anderen Zulassungskriterien erfüllen. Diese Fälle sollten mit einem der Studienleiter besprochen werden. Patienten, die eine Chemotherapie in Kombination mit ICI(s) erhalten, können nicht aufgenommen werden.
• IMDC Grad ≥ 2, der eine Immunsuppression mit Kortikosteroiden erfordert, wie durch Durchfall mindestens Grad 2 und Kolitis Grad 2 gemäß CTCAE v5.0 definiert, die in Anhang 3 (Abschnitt 11.3) des Protokolls definiert sind.
• Positiver Calprotectin-Test im Stuhl
• Kann eine Einverständniserklärung abgeben.
• Fähig und willens, die Studienmedikation einzunehmen und alle Studienanforderungen zu erfüllen.

• Folgende medizinische Kriterien sind erfüllt:

  1. Keine bekannte Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung
  2. Vitalzeichen beim Screening: Pulsfrequenz ≥ 50 Schläge pro Minute, systolischer Blutdruck ≥ 90 mm Hg und diastolischer Blutdruck ≥ 55 mm Hg
  3. 12-Kanal-Elektrokardiogramm (EKG), das keine klinisch signifikanten Anomalien gemäß der Beurteilung des Arztes zum Zeitpunkt der Durchführung des EKG aufwies
• Von medizinischem Fachpersonal bestätigte Vorgeschichte von Varizellen oder eine vollständige Impfung gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) oder ein positiver Antikörpertest gegen VZV

• Geeignete Patienten, die bei der Geburt biologisch weiblich waren, müssen sein:

  1. Nicht schwanger, wie durch einen qualitativen Urin-hCG-Test festgestellt
  2. Nicht stillend
  3. Wenn Sie prämenopausal sind, müssen Sie entweder chirurgisch unfruchtbar sein ODER zwei akzeptable Verhütungsmethoden für 30 Tage nach Verabreichung der letzten Etrasimod-Dosis anwenden (fragen Sie nach einer Liste der Verhütungsmethoden, die als akzeptabel gelten).

Ausschlusskriterien

• Patienten, die ICIs im adjuvanten Setting erhalten.
• Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung, angezeigt durch einen Child-Pugh-C-Score.

• Die folgenden infektiösen Komplikationen:

  1. difficile-Infektion oder eine bakterielle oder parasitäre Darminfektion, die durch einen Multiplex-Stuhlinfektionstest nachgewiesen wurde
  2. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung eine Behandlung gegen eine C. difficile-Infektion oder innerhalb von 30 Tagen gegen einen anderen Darmpathogen erhalten
  3. Sie haben eine bekannte Vorgeschichte von aktiver oder latenter Tuberkulose oder aktiver Hepatitis B oder Hepatitis C
  4. Sie haben eine bekannte Vorgeschichte einer angeborenen oder erworbenen Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine Infektion mit dem häufigen variablen Immundefekt (CVID) und dem humanen Immundefizienzvirus (HIV).
  5. Stellen Sie beim ersten Screening-Besuch Anzeichen eines Bauchabszesses oder eines toxischen Megakolons fest

• Patienten mit Diabetes mellitus, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Diabetes mellitus Typ 1
  2. Unkontrollierter Typ-2-Diabetes mellitus, der zur routinemäßigen Behandlung Insulin erfordert
• Sie haben in der Vergangenheit schwere Atemwegserkrankungen (z. B. Lungenfibrose, Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankung), die eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordern, die nicht mit einer zugrunde liegenden bösartigen Erkrankung in Zusammenhang steht

• Sie haben die folgende kardiovaskuläre Vorgeschichte:

  1. In den letzten 6 Monaten erlitten Sie einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Schlaganfall, einen vorübergehenden ischämischen Anfall, eine dekompensierte Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderlich machte, oder eine Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV.
  2. Instabile ischämische Herzkrankheit, Herzinsuffizienz der Klasse I oder II, Herzstillstand in der Vorgeschichte, zerebrovaskuläre Erkrankung oder unkontrollierter Bluthochdruck, es sei denn, der konsultierende Kardiologe hält dies für sicher
  3. Anamnese oder Vorliegen eines atrioventrikulären (AV)-Blocks zweiten oder dritten Grades vom Typ Mobitz I oder II, eines Sick-Sinus-Syndroms oder eines Sinusblocks, es sei denn, der Patient verfügt über einen funktionierenden Herzschrittmacher.
  4. Eine Vorgeschichte oder das Vorliegen einer wiederkehrenden symptomatischen Bradykardie oder einer wiederkehrenden kardiogenen Synkope oder einer schweren unbehandelten Schlafapnoe
  5. QTcF-Intervall ≥ 450 ms bei Männern oder ≥ 470 ms bei Frauen
  6. Arrhythmien, die eine Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia oder III oder QT-verlängernden Medikamenten erfordern, es sei denn, der konsultierende Kardiologe hält dies für sicher
• Sie haben innerhalb von 4 Halbwertszeiten des Wirkstoffs eine Behandlung erhalten, die als sekundäre IMDC-Behandlung angesehen werden könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vedolizumab, Anti-TNFα-Antikörper und Mycophenolatmofetil. Behandlungen, die als sekundäre IMDC-Behandlung betrachtet werden könnten, aber in diesem Protokoll nicht spezifiziert sind, werden zum Zeitpunkt des Screenings von einem Studien-PI oder Co-PI beurteilt.
• Sie haben eine bekannte Vorgeschichte von Makulaödemen
• Sie müssen in der Vorgeschichte eine klinisch bedeutsame Erkrankung haben, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme an der Studie ausschließt
• Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion (z. B. Pneumocystis jirovecii, Kryptokokken-Meningitis, progressive multifokale Leukoenzephalopathie) oder Vorgeschichte von disseminiertem Herpes simplex oder disseminiertem Herpes Zoster.
• Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) oder absolute Lymphozytenzahl (ALC) < 500 haben
• Sie haben innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening eine Prüftherapie, ausgeschlossene Medikamente (Anhang 4, Abschnitt 11.4) oder eine zugelassene Therapie in einem Prüfprotokoll erhalten.
• Sie haben aktive psychiatrische Probleme, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten.
• Ich habe mäßige bis starke Inhibitoren von Cytochrom P450 (CYP)2C9 verwendet.
• Es ist nicht möglich, eines der in Anhang 4 (Abschnitt 11.4) des Protokolls aufgeführten Arzneimittel abzusetzen