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Traitement d'immunochimothérapie séquentielle avec le vaccin Pembrolizumab plus cellules dendritiques (DC) suivi de trifluridine/Tipiracil plus bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique réfractaire avec inadéquation à la réparation (pMMR) ou microsatellite-stable (MSS) (CombiCoR-Vax)

24 janvier 2025 mis à jour par: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Traitement d'immunochimothérapie séquentielle avec le vaccin Pembrolizumab plus cellules dendritiques (DC) suivi de trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) plus bevacizumab dans le cancer colorectal métastatique réfractaire inadapté (pMMR) ou microsatellite-stable (MSS) (CombiCoR-Vax)

Essai clinique de phase 2, ouvert et multicentrique, à un seul bras, évaluant l'activité clinique et immunologique d'une stratégie innovante avec une immunothérapie combinée d'induction (Pembrolizumab plus DC Vaccine) suivie d'une chimiothérapie d'entretien (FTD/TPI plus Bevacizumab) chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique réfractaire MSS/pMMR.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le cancer colorectal métastatique (CCRm) reste une maladie incurable caractérisée par un mauvais pronostic. Récemment, dans l'étude mondiale de phase 3 SUNLIGHT (NCT04737187), l'ajout de bevacizumab à la trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) dans le traitement du mCRC réfractaire a amélioré de manière significative la survie globale. Par conséquent, ce schéma thérapeutique combiné va devenir la nouvelle norme de soins pour le mCRC réfractaire. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), dont le pembrolizumab, ont montré d'excellents résultats dans le mCRC MSI-H ou dMMR, et des essais récents évaluant la chimio-immunothérapie concomitante et séquentielle dans le mCRC MSS/pMMR (en particulier les essais ATEZOTRIBE et MAYA) ont montré des résultats prometteurs. Depuis 2001, nous avons traité plus de 80 patients atteints d'un mélanome avancé avec un vaccin DC autologue chargé en lysat tumoral, observant un bénéfice clinique de 54,1 % et, plus important encore, un ORR de 63,6 % après une chimiothérapie ultérieure, ce qui suggère que l'immunothérapie pourrait améliorer l'activité du mélanome avancé. chimiothérapie séquentielle. De plus, notre équipe a récemment conclu la première étape de 2 études cliniques en cours sur l'administration du vaccin DC, chez des patients atteints d'un CCR m radicalement réséqué et d'un mésothéliome métastatique - démontrant que le vaccin était sûr et favorisait des réponses immunologiques qui lui permettaient de poursuivre le recrutement des patients.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

36

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Italie
    • Forlì Cesena
      • Meldola, Forlì Cesena, Italie, 47014
        • Recrutement
        • IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"-IRST S.r.l.
        • Contact:
        • Contact:
        • Contact:
          • Alessandro Passardi, Study Chair
    • Lecce
      • Tricase, Lecce, Italie, 73039
        • Pas encore de recrutement
        • Pia Fondazione di Culto e Religione Azienda Ospedaliera "Card.G.Panico"
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit.
  • pMMR ou MSS mCRC confirmé histologiquement
  • Homme ou femme, âgé de ≥ 18 ans
  • Espérance de vie supérieure à 12 semaines
  • Statut de performance ECOG <2
  • Patient apte au prélèvement de matériel biologique de leucaphérèse : tests sérologiques négatifs (VIH, VHB, VHC, Treponema pallidum) ; paramètres cardiologiques normaux (ECG 12 dérivations et échocardiogramme) ; évaluation par un transfusionniste pour exclure d'éventuelles contre-indications à la leucaphérèse ; récupéré (grade 1 ou moins par CTCAE 5.0) de tous les événements indésirables liés aux traitements précédents. Critère d'exclusion :
  • Les patients doivent avoir une maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1 sur tomodensitométrie (ou IRM) de la poitrine, de l'abdomen et du bassin. Voir la section 9.2 et l'annexe D pour l'évaluation de la maladie mesurable.
  • Traitement préalable avec 1 à 2 schémas de chimiothérapie dans un contexte avancé, comprenant (s'il n'est pas contre-indiqué) des fluoropyrimidines, de l'irinotécan, de l'oxaliplatine, un anticorps monoclonal anti-VEGF et/ou un anticorps monoclonal anti-EGFR pour les tumeurs RAS de type sauvage.
  • Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse, telle que définie ci-dessous :

leucocytes >3 000/μL, nombre absolu de neutrophiles >1 500/μL, plaquettes >100 000/μL, bilirubine totale < 1,5 X limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN), AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X LSN, créatinine < 1,5 X LSN OU clairance de la créatinine > 30 mL/min/1,73 m2

  • L'échantillon chirurgical autologue nécessaire à la fabrication du vaccin doit avoir été collecté et envoyé au Laboratoire de Thérapie Cellulaire Somatique de l'IRCCS IRST et doit répondre à tous les critères d'acceptation prescrits par les procédures BPF.
  • Récupération (grade 1 ou moins selon CTCAE 5.0) de tous les événements indésirables liés à une intervention chirurgicale antérieure.
  • Une participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte et n'allaite pas. Les patientes en âge de procréer et tous les patients de sexe masculin doivent accepter et se conformer à une méthode contraceptive très efficace.
  • Le participant est disposé et capable de donner son consentement éclairé pour participer à l'étude.

Critère d'exclusion:

Le participant ne peut pas participer à l’étude si l’une des conditions suivantes s’applique :

  • Traitement préalable avec FTD/TPI pour mCRC
  • Patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début de l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
  • Participation à un autre essai clinique avec des agents expérimentaux dans les 30 jours précédant la sélection de l'étude.
  • Les patients présentant des métastases cérébrales connues doivent être exclus de cet essai clinique en raison de leur mauvais pronostic et parce qu'ils développent souvent un dysfonctionnement neurologique progressif qui perturberait l'évaluation des événements neurologiques et autres événements indésirables.
  • Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au pembrolizumab, au FTD/TPI, au bevacizumab ou aux composants du vaccin DC.
  • Antécédents d'immunodéficience congénitale ou acquise, y compris des antécédents de transplantation d'organe.
  • Toute maladie inflammatoire ou auto-immune active nécessitant des stéroïdes systémiques ou d'autres agents immunomodulateurs
  • Maladie concomitante non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
  • Autres maladies néoplasiques malignes connues dans les antécédents médicaux de la patiente avec un intervalle sans maladie de moins de 5 ans (à l'exception du carcinome basocellulaire préalablement traité et du carcinome in situ du col de l'utérus).

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Immunochimiothérapie séquentielle avec Pembrolizumab plus vaccin DC, suivie de FTD/TPI + Bevacizumab

Phase d'induction : Au cours de la phase d'induction immunologique, les patients recevront des DC par voie intradermique chaque semaine jusqu'à 4 doses, puis une autre administration après 3 semaines et du Pembrolizumab 200 mg IV toutes les 3 semaines pendant un maximum de 3 cycles.

Phase d'entretien : les patients recevront FTD/TPI associé au Bevacizumab. Le traitement par FTD/TPI et Bevacizumab débutera quelle que soit la réponse obtenue avec l'immunothérapie combinée d'induction, et se poursuivra jusqu'à progression confirmée de la maladie, toxicité inacceptable ou retrait du consentement par le patient, selon la première éventualité.
Biologique: Vaccin autologue contre les cellules dendritiques (DC)
Immunothérapie combinée d'induction (Pembrolizumab plus vaccin DC) suivie d'une chimiothérapie d'entretien (FTD/TPI plus Bevacizumab) chez les patients atteints d'un cancer colorectal métastatique réfractaire MSS/pMMR.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de réponse global (ORR)
Délai: 2 ans
Le critère d'évaluation principal est le taux de réponse global (ORR) de la chimiothérapie, défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (CR), selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1, après le début du traitement. avec FTD/TPI plus Bevacizumab.
2 ans

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Survie sans progression (SSP)
Délai: 2 ans
Mesuré comme le temps écoulé entre le début du traitement par FTD/TPI plus Bevacizumab et la date de la première progression, ou la date du décès quelle qu'en soit la cause, ou la date du dernier restadage chez les patients n'ayant pas progressé.
2 ans
Évaluation de la sécurité
Délai: 2 ans
Tous les événements indésirables seront enregistrés pendant la période d'observation (c'est-à-dire à partir du jour de la première dose de vaccin DC administrée dans la phase d'induction jusqu'à 30 jours après la dernière dose de chimiothérapie), seront signalés et classés selon NCI CTCAE 5.0.
2 ans
Survie globale (OS)
Délai: 2 ans
Mesuré depuis le début du traitement d'induction jusqu'à la date du décès quelle qu'en soit la cause ou la dernière date à laquelle on savait que le patient était en vie.
2 ans
Immunomonitoring in vivo par test DTH :
Délai: 2 ans
Immunosurveillance in vivo via le test DTH : le test DTH sera effectué chez tous les patients au jour 0 (DTH pré-traitement), après la phase d'induction (DTH post-traitement combiné), après la phase d'entretien, à la fin du traitement et à progression de la maladie. Le diamètre de l'induration/érythème observé après 24 heures est enregistré selon l'échelle suivante : 0-5 mm grade 1, 6-10 mm grade 2, 11-20 mm grade 3 et > 21 mm grade 4. En tant que réactivité DTH à des concentrations plus faibles du ou des antigènes sont strictement liées à des réponses immunitaires spécifiques à l'antigène plus intenses, les résultats du score seront normalisés par rapport à la concentration elle-même et transformés en une échelle de 0 à 80 à des fins d'analyse. Les meilleurs résultats obtenus pour chaque patient à l'un des DTH post-traitement, que ce soit pour l'homogénat de tumeur ou l'hémocyanine de patelle (KLH), seront pris en compte pour l'analyse des données (meilleur score normalisé).
2 ans
Caractérisation de la réponse immunitaire HLA classe I du patient
Délai: 2 ans
Le typage des locus A-B-C-DR et DQA/DQB sera réalisé par le Laboratoire de Génétique au moyen de la méthode d'hybridation inverse de sonde oligonucléotidique spécifique à une séquence (PCR-SSO). Ces informations seront utilisées pour concevoir des peptides restreints HLA du patient pour des tests immunitaires fonctionnels in vitro personnalisés (tels que le test IFN-γ ELISPOT et le test de sécrétion INF-γ), ainsi que pour la surveillance périphérique guidée par tétramère de la réponse spécifique à l'antigène. De plus, une analyse statistique sera effectuée pour corréler la force de la réponse immunologique enregistrée à l'haplotype HLA complet et au résultat clinique.
2 ans
Caractérisation de la réponse immunitaire HLA classe II du patient
Délai: 2 ans
Le typage des locus A-B-C-DR et DQA/DQB sera réalisé par le Laboratoire de Génétique au moyen de la méthode d'hybridation inverse de sonde oligonucléotidique spécifique à une séquence (PCR-SSO). Ces informations seront utilisées pour concevoir des peptides restreints HLA du patient pour des tests immunitaires fonctionnels in vitro personnalisés (tels que le test IFN-γ ELISPOT et le test de sécrétion INF-γ), ainsi que pour la surveillance périphérique guidée par tétramère de la réponse spécifique à l'antigène. De plus, une analyse statistique sera effectuée pour corréler la force de la réponse immunologique enregistrée à l'haplotype HLA complet et au résultat clinique.
2 ans
Caractérisation de la réponse immunitaire restreinte par HLA du patient
Délai: 2 ans
Le typage des locus A-B-C-DR et DQA/DQB sera réalisé par le Laboratoire de Génétique au moyen de la méthode d'hybridation inverse de sonde oligonucléotidique spécifique à une séquence (PCR-SSO). Ces informations seront utilisées pour concevoir des peptides restreints HLA du patient pour des tests immunitaires fonctionnels in vitro personnalisés (tels que le test IFN-γ ELISPOT et le test de sécrétion INF-γ), ainsi que pour la surveillance périphérique guidée par tétramère de la réponse spécifique à l'antigène. De plus, une analyse statistique sera effectuée pour corréler la force de la réponse immunologique enregistrée à l'haplotype HLA complet et au résultat clinique.
2 ans
Définition du rôle pronostique et prédictif des sous-ensembles de cellules immunitaires périphériques et des facteurs solubles
Délai: 2 ans
Définition du rôle pronostique et prédictif des sous-ensembles de cellules immunitaires périphériques et des facteurs solubles : les échantillons de PBMC prélevés avant le traitement, pendant et après le traitement seront évalués par cytométrie en flux multiparamétrique pour évaluer l'abondance des sous-ensembles de cellules régulatrices (cellules T régulatrices et cellules myéloïdes immunosuppressives). De plus, une plateforme automatisée de multianalytes sera appliquée aux échantillons de plasma longitudinaux. Les résultats seront analysés au moyen d'outils bioinformatiques et statistiques et corrélés avec tous les paramètres cliniques pertinents.
2 ans
Caractérisation in situ du pMMR mCRC grâce à l'analyse de séquençage de nouvelle génération
Délai: 2 ans
Les approches NGS (analyse WES et RNAseq) ainsi que le pipeline bioinformatique disponible en interne seront utilisés pour évaluer l'expression de l'antigène/néoantigène dans les tissus avant le traitement et, si disponible, après le traitement. Des méthodes de déconvolution seront utilisées pour énumérer l'abondance des cellules immunitaires à partir des données transcriptionnelles. De plus, l'expression d'autres transcriptions liées au TME sera abordée et corrélée au résultat clinique.
2 ans
Caractérisation in situ du MSS mCRC grâce à l'analyse de séquençage de nouvelle génération
Délai: 2 ans
Les approches NGS (analyse WES et RNAseq) ainsi que le pipeline bioinformatique disponible en interne seront utilisés pour évaluer l'expression de l'antigène/néoantigène dans les tissus avant le traitement et, si disponible, après le traitement. Des méthodes de déconvolution seront utilisées pour énumérer l'abondance des cellules immunitaires à partir des données transcriptionnelles. De plus, l'expression d'autres transcriptions liées au TME sera abordée et corrélée au résultat clinique.
2 ans
Validation des protéines in situ au niveau d'une seule cellule
Délai: 2 ans
Validation des protéines in situ au niveau d'une seule cellule : en utilisant une immunohistochimie multiplex (IHC) développée en interne, des antigènes mCRC bien connus (c.-à-d. survivine, EGFR, p53, MUC-1, mésothéline) seront surveillés au niveau tissulaire.
2 ans
Identification des sous-ensembles de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs
Délai: 2 ans
Les sous-ensembles de cellules immunitaires infiltrant les tumeurs seront identifiés et quantifiés (c.-à-d. score de cellule positif et score de proximité). De plus, l'effet prédictif de la fréquence et de la distribution des sous-ensembles de cellules immunitaires infiltrantes sera corrélé au résultat clinique du patient.
2 ans

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Alessandro Passardi, Irccs Irst

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 janvier 2025

Achèvement primaire (Estimé)

1 avril 2026

Achèvement de l'étude (Estimé)

1 septembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

9 juillet 2024

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

22 juillet 2024

Première publication (Réel)

26 juillet 2024

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

25 mars 2025

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 janvier 2025

Dernière vérification

1 janvier 2025

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRST153.09

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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