Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Sequentiële immunochemotherapiebehandeling met pembrolizumab plus dendritische celvaccin (DC), gevolgd door trifluridine/tipiracil plus bevacizumab bij refractaire mismatch-repair-proficient (pMMR) of microsatelliet-stabiele (MSS) gemetastaseerde colorectale kanker (CombiCoR-Vax)

24 januari 2025 bijgewerkt door: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Sequentiële immunochemotherapiebehandeling met pembrolizumab plus dendritische celvaccin (DC), gevolgd door trifluridine/tipiracil (FTD/TPI) plus bevacizumab bij refractaire mismatch-repair-proficiënte (pMMR) of microsatelliet-stabiele (MSS) metastatische colorectale kanker (CombiCoR-Vax)

Eenarmig, open-label, multicenter fase 2 klinisch onderzoek ter evaluatie van de klinische en de immunologische activiteit van een innovatieve strategie met een inductiecombo-immunotherapie (Pembrolizumab plus DC-vaccin) gevolgd door een onderhoudschemotherapie (FTD/TPI plus Bevacizumab) bij patiënten met refractaire MSS/pMMR metastatische colorectale kanker.

Studie Overzicht

Toestand

Werving

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC) blijft een ongeneeslijke ziekte die wordt gekenmerkt door een slechte prognose. Onlangs verbeterde de toevoeging van Bevacizumab aan Trifluridine/Tipiracil (FTD/TPI) bij de behandeling van refractaire mCRC in de mondiale fase 3 SUNLIGHT (NCT04737187) studie de algehele overleving aanzienlijk. Daarom zal dit combinatieregime de nieuwe zorgstandaard worden voor refractaire mCRC. Immuuncheckpointremmers (ICI's), waaronder Pembrolizumab, hebben uitstekende resultaten laten zien bij MSI-H- of dMMR-mCRC, en recente onderzoeken waarin zowel gelijktijdige als sequentiële chemo-immunotherapie bij MSS/pMMR-mCRC werd geëvalueerd (in het bijzonder ATEZOTRIBE- en MAYA-onderzoeken), hebben veelbelovende resultaten opgeleverd. Sinds 2001 hebben we meer dan 80 patiënten met een gevorderd melanoom behandeld met een autoloog DC-vaccin vol tumorlysaat, waarbij we een klinisch voordeel van 54,1% en, belangrijker nog, een ORR van 63,6% op daaropvolgende chemotherapie waarnamen, wat erop wijst dat immuuntherapie de activiteit van dit vaccin zou kunnen verbeteren. opeenvolgende chemotherapie. Bovendien heeft ons team onlangs de eerste stap afgerond van twee lopende klinische onderzoeken met DC-vaccintoediening bij patiënten met radicaal gereseceerde mCRC en patiënten met gemetastaseerd mesothelioom. Hieruit bleek dat het vaccin veilig was en immunologische reacties bevorderde, waardoor de inschrijving van patiënten kon worden voortgezet.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Geschat)

36

Fase

  • Fase 2

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studiecontact

Studie Contact Back-up

Studie Locaties

  • Italië
    • Forlì Cesena
      • Meldola, Forlì Cesena, Italië, 47014
        • Werving
        • IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"-IRST S.r.l.
        • Contact:
        • Contact:
        • Contact:
          • Alessandro Passardi, Study Chair
    • Lecce
      • Tricase, Lecce, Italië, 73039
        • Nog niet aan het werven
        • Pia Fondazione di Culto e Religione Azienda Ospedaliera "Card.G.Panico"
        • Contact:

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

  • Volwassen
  • Oudere volwassene

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Wees bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
  • Histologisch bevestigde pMMR of MSS mCRC
  • Man of vrouw, ≥ 18 jaar oud
  • Levensverwachting groter dan 12 weken
  • ECOG-prestatiestatus <2
  • Patiënt geschikt voor het verzamelen van biologisch materiaal uit leukaferese: negatieve serologische tests (HIV, HBV, HCV, Treponema pallidum); normale cardiologische parameters (12-afleidingen ECG en echocardiogram); evaluatie door een transfusionist om mogelijke contra-indicaties voor leukaferese uit te sluiten; hersteld (graad 1 of minder volgens CTCAE 5.0) van alle bijwerkingen gerelateerd aan eerdere behandelingen. Uitsluitingscriteria:
  • Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens de RECIST v 1.1-criteria op een CT- (of MRI-)scan van de borstkas, de buik en het bekken. Zie paragraaf 9.2 en bijlage D voor de evaluatie van meetbare ziekte.
  • Voorafgaande behandeling met 1-2 chemotherapieregimes in een gevorderde setting, waaronder (indien niet gecontra-indiceerd) fluoropyrimidines, irinotecan, oxaliplatine, een monoklonaal antilichaam tegen VEGF en/of monoklonaal antilichaam tegen EGFR voor RAS-wildtype tumoren.
  • Patiënten moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

leukocyten >3.000/μl, absoluut aantal neutrofielen >1.500/μl, bloedplaatjes >100.000/μl, totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN), AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 x ULN, creatinine < 1,5 x ULN OF creatinineklaring >30 ml/min/1,73 m2

  • Het autologe chirurgische monster dat nodig is voor de productie van vaccins moet zijn verzameld en naar het Somatic Cell Therapy Lab van IRCCS IRST zijn gestuurd en moet voldoen aan alle acceptatiecriteria die zijn voorgeschreven door de GMP-procedures
  • Herstel (graad 1 of minder volgens CTCAE 5.0) van alle bijwerkingen gerelateerd aan een eerdere operatie.
  • Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is en geen borstvoeding geeft. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en alle mannelijke patiënten moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode accepteren en hieraan gehoor geven
  • De deelnemer is bereid en in staat geïnformeerde toestemming te geven voor deelname aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

De deelnemer mag niet deelnemen aan het onderzoek als EEN van de volgende situaties van toepassing is:

  • Voorafgaande behandeling met FTD/TPI voor mCRC
  • Patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek chemotherapie of radiotherapie hebben gehad of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
  • Deelname aan een ander klinisch onderzoek met onderzoeksagentia binnen 30 dagen voorafgaand aan de onderzoeksscreening.
  • Patiënten met bekende hersenmetastasen moeten van dit klinische onderzoek worden uitgesloten vanwege hun slechte prognose en omdat zij vaak een progressieve neurologische disfunctie ontwikkelen die de evaluatie van neurologische en andere bijwerkingen zou verwarren.
  • Voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als Pembrolizumab, FTD/TPI, Bevacizumab of componenten van het DC-vaccin.
  • Voorgeschiedenis van aangeboren of verworven immunodeficiëntie, inclusief voorgeschiedenis van orgaantransplantatie.
  • Elke actieve ontstekings- of auto-immuunziekte waarvoor systemische steroïden of andere immunomodulerende middelen nodig zijn
  • Ongecontroleerde gelijktijdige ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.
  • Andere bekende maligne neoplastische ziekten in de medische geschiedenis van de patiënt met een ziektevrij interval van minder dan 5 jaar (behalve eerder behandeld basaalcelcarcinoom en in situ carcinoom van de baarmoederhals).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: Behandeling
  • Toewijzing: NVT
  • Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
  • Masker: Geen (open label)

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Sequentiële immunochemotherapie met Pembrolizumab plus DC-vaccin, gevolgd door FTD/TPI + Bevacizumab

Inductiefase: In de immunologische inductiefase krijgen patiënten elke week DC's intradermaal toegediend voor maximaal 4 doses en daarna een verdere toediening na 3 weken, en Pembrolizumab 200 mg IV elke 3 weken gedurende maximaal 3 cycli.

Onderhoudsfase: patiënten krijgen FTD/TPI gecombineerd met Bevacizumab. De behandeling met FTD/TPI en Bevacizumab zal starten ongeacht de respons verkregen met de inductiecombo-immunotherapie, en zal doorgaan tot bevestigde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of intrekking van de toestemming door de arts. patiënt, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Biologisch: Autologe dendritische cel (DC) vaccin
Inductiecombo-immunotherapie (Pembrolizumab plus DC-vaccin) gevolgd door een onderhoudschemotherapie (FTD/TPI plus Bevacizumab) bij patiënten met refractaire MSS/pMMR-gemetastaseerde colorectale kanker.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Totaal responspercentage (ORR)
Tijdsspanne: 2 jaar
Het primaire eindpunt is de Overall Response Rate (ORR) van chemotherapie, gedefinieerd als het percentage patiënten dat een gedeeltelijke respons (PR) of volledige respons (CR) ervaart, volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1, na het starten van de behandeling. met FTD/TPI plus Bevacizumab.
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: 2 jaar
Gemeten als de tijd vanaf het begin van de behandeling met FTD/TPI plus Bevacizumab tot de datum van de eerste progressie, of de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook, of de datum van de laatste herstadia bij patiënten zonder progressie
2 jaar
Veiligheidsevaluatie
Tijdsspanne: 2 jaar
Alle bijwerkingen worden geregistreerd tijdens de observatieperiode (d.w.z. vanaf de dag van de eerste dosis DC-vaccin toegediend in de inductiefase tot 30 dagen na de laatste dosis chemotherapie), gerapporteerd en geclassificeerd volgens NCI CTCAE 5.0.
2 jaar
Algemene overleving (OS)
Tijdsspanne: 2 jaar
Gemeten vanaf de start van de introductiebehandeling tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook of de laatste datum waarop bekend was dat de patiënt nog leefde.
2 jaar
In vivo immunomonitoring via DTH-test:
Tijdsspanne: 2 jaar
In vivo immunomonitoring via DTH-test: DTH-testen zullen bij alle patiënten worden uitgevoerd op dag 0 (DTH vóór de behandeling), na de inductiefase (post-combo-immunobehandeling DTH), na de onderhoudsfase, aan het einde van de behandeling en op ziekteprogressie. De na 24 uur waargenomen diameter van de verharding/erytheem wordt geregistreerd volgens de volgende schaal: 0-5 mm graad 1, 6-10 mm graad 2, 11-20 mm graad 3 en > 21 mm graad 4. Als DTH-reactiviteit op lagere concentraties van de antigeen(en) zijn strikt gerelateerd aan intensere antigeenspecifieke immuunreacties. De scoreresultaten zullen worden genormaliseerd tegen de concentratie zelf en voor analysedoeleinden worden omgezet in een schaal van 0-80. De beste resultaten verkregen voor elke patiënt bij een van de DTH's na de behandeling, hetzij voor tumorhomogenaat, hetzij voor keyhole limpet hemocyanine (KLH), zullen in aanmerking worden genomen voor de gegevensanalyse (beste genormaliseerde score).
2 jaar
Karakterisering van de HLA klasse I-immuunrespons van de patiënt
Tijdsspanne: 2 jaar
De typering van de locus A-B-C-DR en DQA/DQB zal worden uitgevoerd door het Genetisch Laboratorium door middel van de sequentiespecifieke oligonucleotide probe reverse hybridisatie (PCR-SSO) methode. Deze informatie zal worden gebruikt om HLA-beperkte peptiden van patiënten te ontwerpen voor gepersonaliseerde functionele in vitro immuuntesten (zoals IFN-γ ELISPOT-test en INF-γ-secretietest), evenals voor tetrameergeleide perifere monitoring van de antigeenspecifieke respons. Bovendien zal een statistische analyse worden uitgevoerd om de sterkte van de geregistreerde immunologische respons op het volledige HLA-haplotype en de klinische uitkomst te correleren.
2 jaar
Karakterisering van de HLA klasse II-immuunrespons van de patiënt
Tijdsspanne: 2 jaar
De typering van de locus A-B-C-DR en DQA/DQB zal worden uitgevoerd door het Genetisch Laboratorium door middel van de sequentiespecifieke oligonucleotide probe reverse hybridisatie (PCR-SSO) methode. Deze informatie zal worden gebruikt om HLA-beperkte peptiden van patiënten te ontwerpen voor gepersonaliseerde functionele in vitro immuuntesten (zoals IFN-γ ELISPOT-test en INF-γ-secretietest), evenals voor tetrameergeleide perifere monitoring van de antigeenspecifieke respons. Bovendien zal een statistische analyse worden uitgevoerd om de sterkte van de geregistreerde immunologische respons op het volledige HLA-haplotype en de klinische uitkomst te correleren.
2 jaar
Karakterisering van de HLA-beperkte immuunrespons van de patiënt
Tijdsspanne: 2 jaar
De typering van de locus A-B-C-DR en DQA/DQB zal worden uitgevoerd door het Genetisch Laboratorium door middel van de sequentiespecifieke oligonucleotide probe reverse hybridisatie (PCR-SSO) methode. Deze informatie zal worden gebruikt om HLA-beperkte peptiden van patiënten te ontwerpen voor gepersonaliseerde functionele in vitro immuuntesten (zoals IFN-γ ELISPOT-test en INF-γ-secretietest), evenals voor tetrameergeleide perifere monitoring van de antigeenspecifieke respons. Bovendien zal een statistische analyse worden uitgevoerd om de sterkte van de geregistreerde immunologische respons op het volledige HLA-haplotype en de klinische uitkomst te correleren.
2 jaar
Definitie van de prognostische en voorspellende rol van subsets van perifere immuuncellen en oplosbare factoren
Tijdsspanne: 2 jaar
Definitie van de prognostische en voorspellende rol van subsets van perifere immuuncellen en oplosbare factoren: PBMC-monsters genomen vóór de behandeling, tijdens en na de behandeling zullen worden geëvalueerd door middel van multiparametrische flowcytometrie om de overvloed aan regulerende celsubsets (regulerende T-cellen en immunosuppressieve myeloïde cellen) te beoordelen. Bovendien zal een geautomatiseerd platform van multi-analyten worden toegepast in longitudinale plasmamonsters. De resultaten zullen worden geanalyseerd met behulp van bio-informatica en statistische hulpmiddelen en gecorreleerd met alle relevante klinische parameters.
2 jaar
In situ karakterisering van pMMR-mCRC via Next Generation Sequencing-analyse
Tijdsspanne: 2 jaar
NGS-benaderingen (WES- en RNAseq-analyse) zullen samen met de in eigen beheer beschikbare pijplijn voor bio-informatica worden gebruikt om de antigeen/neo-antigeen-expressie te scoren in weefsel vóór de behandeling en, indien beschikbaar, na de behandeling. Deconvolutiemethoden zullen worden gebruikt om de overvloed aan immuuncellen op te sommen uit transcriptionele gegevens. Bovendien zal de expressie van andere TME-gerelateerde transcripten worden aangepakt en gecorreleerd met de klinische uitkomst.
2 jaar
In situ karakterisering van MSS mCRC door middel van Next Generation Sequencing-analyse
Tijdsspanne: 2 jaar
NGS-benaderingen (WES- en RNAseq-analyse) zullen samen met de in eigen beheer beschikbare pijplijn voor bio-informatica worden gebruikt om de antigeen/neo-antigeen-expressie te scoren in weefsel vóór de behandeling en, indien beschikbaar, na de behandeling. Deconvolutiemethoden zullen worden gebruikt om de overvloed aan immuuncellen op te sommen uit transcriptionele gegevens. Bovendien zal de expressie van andere TME-gerelateerde transcripten worden aangepakt en gecorreleerd met de klinische uitkomst.
2 jaar
In situ eiwitvalidatie op celniveau
Tijdsspanne: 2 jaar
In situ eiwitvalidatie op celniveau: met behulp van een in eigen huis ontwikkelde multiplex immunohistochemie (IHC), bekende mCRC-antigenen (d.w.z. survivine, EGFR, p53, MUC-1, mesotheline) zullen op weefselniveau worden gevolgd.
2 jaar
Identificatie van tumor-infiltrerende subsets van immuuncellen
Tijdsspanne: 2 jaar
Tumor-infiltrerende subsets van immuuncellen zullen worden geïdentificeerd en gekwantificeerd (d.w.z. positieve celscore en nabijheidsscore). Bovendien zal het voorspellende effect van de frequentie en de verdeling van infiltrerende subsets van immuuncellen gecorreleerd zijn met de klinische uitkomst van de patiënt.
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Alessandro Passardi, Irccs Irst

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

7 januari 2025

Primaire voltooiing (Geschat)

1 april 2026

Studie voltooiing (Geschat)

1 september 2026

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

9 juli 2024

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

22 juli 2024

Eerst geplaatst (Werkelijk)

26 juli 2024

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

25 maart 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

24 januari 2025

Laatst geverifieerd

1 januari 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • IRST153.09

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

product vervaardigd in en geëxporteerd uit de V.S.

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren