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Trattamento immunochemioterapico sequenziale con pembrolizumab più vaccino a cellule dendritiche (DC) seguito da trifluridina/tipiracil più bevacizumab nel cancro metastatico del colon-retto refrattario con capacità di riparazione del mismatch (pMMR) o con microsatelliti stabili (MSS) (CombiCoR-Vax)

24 gennaio 2025 aggiornato da: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Trattamento immunochemioterapico sequenziale con pembrolizumab più vaccino a cellule dendritiche (DC) seguito da trifluridina/tipiracil (FTD/TPI) più bevacizumab nel carcinoma colorettale metastatico refrattario con capacità di riparazione del mismatch (pMMR) o con microsatelliti stabili (MSS) (CombiCoR-Vax)

Studio clinico di fase 2 multicentrico, a braccio singolo, in aperto, che valuta l’attività clinica e immunologica di una strategia innovativa con un’immunoterapia combinata di induzione (Pembrolizumab più vaccino DC) seguita da una chemioterapia di mantenimento (FTD/TPI più Bevacizumab) in pazienti con Cancro colorettale metastatico MSS/pMMR refrattario.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il cancro del colon-retto metastatico (mCRC) rimane una malattia incurabile caratterizzata da una prognosi infausta. Recentemente, nello studio globale di fase 3 SUNLIGHT (NCT04737187), l’aggiunta di Bevacizumab a Trifluridina/Tipiracil (FTD/TPI) nel trattamento del mCRC refrattario ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale. Pertanto, questo regime di combinazione diventerà il nuovo standard di cura per il mCRC refrattario. Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI), incluso Pembrolizumab, hanno mostrato risultati eccellenti nell'mCRC MSI-H o dMMR e recenti studi che hanno valutato la chemioimmunoterapia sia concomitante che sequenziale nell'mCRC MSS/pMMR (in particolare gli studi ATEZOTRIBE e MAYA) hanno mostrato risultati promettenti. Dal 2001, abbiamo trattato più di 80 pazienti con melanoma avanzato con un vaccino DC autologo caricato con lisato tumorale, osservando un beneficio clinico del 54,1% e, cosa più importante, un ORR del 63,6% alla successiva chemioterapia, suggerendo che l’immunoterapia potrebbe migliorare l’attività del chemioterapia sequenziale. Inoltre, il nostro team ha recentemente concluso la prima fase di 2 studi clinici in corso con la somministrazione di vaccino DC, in pazienti con mCRC radicalmente resecato e mesotelioma metastatico, dimostrando che il vaccino era sicuro e promuoveva risposte immunologiche che gli hanno permesso di continuare con l’arruolamento dei pazienti.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

36

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Italia
    • Forlì Cesena
      • Meldola, Forlì Cesena, Italia, 47014
        • Reclutamento
        • IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"-IRST S.r.l.
        • Contatto:
        • Contatto:
        • Contatto:
          • Alessandro Passardi, Study Chair
    • Lecce
      • Tricase, Lecce, Italia, 73039
        • Non ancora reclutamento
        • Pia Fondazione di Culto e Religione Azienda Ospedaliera "Card.G.Panico"
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto
  • Adulto più anziano

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Essere disposti e in grado di fornire il consenso informato scritto.
  • pMMR o MSS mCRC confermati istologicamente
  • Maschio o femmina, di età ≥ 18 anni
  • Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
  • Stato delle prestazioni ECOG <2
  • Paziente idoneo al prelievo di materiale biologico da leucaferesi: test sierologici negativi (HIV, HBV, HCV, Treponema pallidum); parametri cardiologici normali (ECG a 12 derivazioni ed ecocardiogramma); valutazione da parte del trasfusionista per escludere possibili controindicazioni alla leucaferesi; guarito (grado 1 o inferiore secondo CTCAE 5.0) da tutti gli eventi avversi correlati a trattamenti precedenti. Criteri di esclusione:
  • I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1 sulla scansione TC (o MRI) del torace, dell'addome e della pelvi. Vedere la sezione 9.2 e l'Appendice D per la valutazione della malattia misurabile.
  • Precedente trattamento con 1-2 regimi chemioterapici in ambito avanzato, inclusi (se non controindicati) fluoropirimidine, irinotecan, oxaliplatino, un anticorpo monoclonale anti-VEGF e/o un anticorpo monoclonale anti-EGFR per tumori RAS wild-type.
  • I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

leucociti >3.000/μL, conta assoluta dei neutrofili >1.500/μL, piastrine >100.000/μL, bilirubina totale < 1,5 X limite superiore normale istituzionale (ULN), AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X ULN, creatinina < 1,5 X ULN O clearance della creatinina >30 ml/min/1,73 m2

  • Il campione chirurgico autologo necessario per la produzione del vaccino deve essere stato raccolto e inviato al Laboratorio di Terapia Cellulare Somatica dell'IRCCS IRST e deve soddisfare tutti i criteri di accettazione prescritti dalle procedure GMP
  • Recupero (grado 1 o inferiore secondo CTCAE 5.0) da tutti gli eventi avversi correlati a precedenti interventi chirurgici.
  • Una partecipante donna può partecipare se non è incinta e non allatta al seno. Le pazienti di sesso femminile in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono accettare ed osservare un metodo contraccettivo altamente efficace
  • Il partecipante è disposto e in grado di fornire il consenso informato per la partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

Il partecipante non può accedere allo studio se si verifica QUALSIASI delle seguenti condizioni:

  • Precedente trattamento con FTD/TPI per mCRC
  • Pazienti che sono stati sottoposti a chemioterapia o radioterapia nelle 4 settimane precedenti l'ingresso nello studio o che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
  • Partecipazione a un altro studio clinico con qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni prima dello screening dello studio.
  • I pazienti con metastasi cerebrali note dovrebbero essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
  • Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a Pembrolizumab, FTD/TPI, Bevacizumab o componenti del vaccino DC.
  • Storia di immunodeficienza congenita o acquisita, inclusa storia di trapianto di organi.
  • Qualsiasi malattia infiammatoria o autoimmune attiva che richiede steroidi sistemici o altri agenti immunomodulatori
  • Malattia concomitante non controllata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
  • Altre patologie neoplastiche maligne note nell'anamnesi della paziente con un intervallo libero da malattia inferiore a 5 anni (ad eccezione del carcinoma basocellulare precedentemente trattato e del carcinoma in situ della cervice uterina).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Immunochemioterapia sequenziale con Pembrolizumab più vaccino DC, seguita da FTD/TPI + Bevacizumab

Fase di induzione: nella fase di induzione immunologica ai pazienti verranno somministrate DC per via intradermica ogni settimana per un massimo di 4 dosi e quindi un'ulteriore somministrazione dopo 3 settimane e Pembrolizumab 200 mg IV q3w per un massimo di 3 cicli.

Fase di mantenimento: i pazienti riceveranno FTD/TPI in combinazione con Bevacizumab. Il trattamento con FTD/TPI e Bevacizumab inizierà indipendentemente dalla risposta ottenuta con l'immunoterapia combinata di induzione e continuerà fino alla conferma della progressione della malattia, della tossicità inaccettabile o della revoca del consenso da parte del medico. paziente, a seconda di quale evento si verifichi per primo.
Biologico: Vaccino autologo contro le cellule dendritiche (DC).
Immunoterapia combinata di induzione (Pembrolizumab più vaccino DC) seguita da chemioterapia di mantenimento (FTD/TPI più Bevacizumab) in pazienti con cancro del colon-retto metastatico MSS/pMMR refrattario.

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Tasso di risposta globale (ORR)
Lasso di tempo: 2 anni
L'endpoint primario è il tasso di risposta globale (ORR) della chemioterapia, definito come la percentuale di pazienti che hanno avuto una risposta parziale (PR) o una risposta completa (CR), secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1, dopo l'inizio del trattamento. con FTD/TPI più Bevacizumab.
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: 2 anni
Misurato come il tempo dall'inizio del trattamento con FTD/TPI più Bevacizumab alla data della prima progressione, o alla data di morte per qualsiasi causa, o alla data dell'ultima ristadiazione nei pazienti non in progressione
2 anni
Valutazione della sicurezza
Lasso di tempo: 2 anni
Tutti gli eventi avversi verranno registrati durante il periodo di osservazione (ovvero dal giorno della prima dose di vaccino DC somministrata nella fase di induzione fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia), verranno segnalati e classificati secondo NCI CTCAE 5.0.
2 anni
Sopravvivenza complessiva (OS)
Lasso di tempo: 2 anni
Misurato dall'inizio del trattamento di induzione fino alla data di morte per qualsiasi causa o all'ultima data in cui si sapeva che il paziente era vivo.
2 anni
Immunomonitoraggio in vivo tramite test DTH:
Lasso di tempo: 2 anni
Immunomonitoraggio in vivo tramite test DTH: il test DTH verrà eseguito in tutti i pazienti il ​​giorno 0 (DTH pre-trattamento), dopo la fase di induzione (trattamento immunologico post-combo DTH), dopo la fase di mantenimento, alla fine del trattamento e progressione della malattia. Il diametro dell'indurimento/eritema osservato dopo 24 ore viene registrato secondo la seguente scala: 0-5 mm grado 1, 6-10 mm grado 2, 11-20 mm grado 3 e > 21 mm grado 4. Come reattività del DTH a concentrazioni più basse dell'antigene(i) sono strettamente correlate a risposte immunitarie antigene specifiche più intense, i risultati del punteggio verranno normalizzati rispetto alla concentrazione stessa e trasformati in una scala 0-80 a scopo di analisi. I migliori risultati ottenuti per ciascun paziente in uno qualsiasi dei DTH post-trattamento, sia per l'omogenato tumorale che per l'emocianina della patella del buco della serratura (KLH), verranno presi in considerazione per l'analisi dei dati (miglior punteggio normalizzato).
2 anni
Caratterizzazione della risposta immunitaria HLA di classe I del paziente
Lasso di tempo: 2 anni
La tipizzazione dei locus A-B-C-DR e DQA/DQB sarà effettuata dal Laboratorio di Genetica mediante il metodo di ibridazione inversa con sonda oligonucleotidica sequenza-specifica (PCR-SSO). Queste informazioni verranno utilizzate per progettare i peptidi HLA ristretti del paziente per test immunitari funzionali personalizzati in vitro (come il test ELISPOT IFN-γ e il test di secrezione INF-γ), nonché per il monitoraggio periferico guidato dal tetramero della risposta specifica dell'antigene. Inoltre, verrà condotta un'analisi statistica per correlare la forza della risposta immunologica registrata all'aplotipo HLA completo e all'esito clinico.
2 anni
Caratterizzazione della risposta immunitaria HLA di classe II del paziente
Lasso di tempo: 2 anni
La tipizzazione dei locus A-B-C-DR e DQA/DQB sarà effettuata dal Laboratorio di Genetica mediante il metodo di ibridazione inversa con sonda oligonucleotidica sequenza-specifica (PCR-SSO). Queste informazioni verranno utilizzate per progettare i peptidi HLA ristretti del paziente per test immunitari funzionali personalizzati in vitro (come il test ELISPOT IFN-γ e il test di secrezione INF-γ), nonché per il monitoraggio periferico guidato dal tetramero della risposta specifica dell'antigene. Inoltre, verrà condotta un'analisi statistica per correlare la forza della risposta immunologica registrata all'aplotipo HLA completo e all'esito clinico.
2 anni
Caratterizzazione della risposta immunitaria HLA-ristretta del paziente
Lasso di tempo: 2 anni
La tipizzazione dei locus A-B-C-DR e DQA/DQB sarà effettuata dal Laboratorio di Genetica mediante il metodo di ibridazione inversa con sonda oligonucleotidica sequenza-specifica (PCR-SSO). Queste informazioni verranno utilizzate per progettare i peptidi HLA ristretti del paziente per test immunitari funzionali personalizzati in vitro (come il test ELISPOT IFN-γ e il test di secrezione INF-γ), nonché per il monitoraggio periferico guidato dal tetramero della risposta specifica dell'antigene. Inoltre, verrà condotta un'analisi statistica per correlare la forza della risposta immunologica registrata all'aplotipo HLA completo e all'esito clinico.
2 anni
Definizione del ruolo prognostico e predittivo dei sottogruppi di cellule immunitarie periferiche e dei fattori solubili
Lasso di tempo: 2 anni
Definizione del ruolo prognostico e predittivo dei sottoinsiemi di cellule immunitarie periferiche e dei fattori solubili: i campioni PBMC prelevati prima del trattamento, durante e dopo il trattamento saranno valutati mediante citometria a flusso multiparametrica per valutare l'abbondanza di sottoinsiemi di cellule regolatorie (cellule T regolatorie e cellule mieloidi immunosoppressive). Inoltre, una piattaforma automatizzata di multianalita verrà applicata a campioni di plasma longitudinali. I risultati verranno analizzati mediante strumenti bioinformatici e statistici e correlati con tutti i parametri clinici rilevanti.
2 anni
Caratterizzazione in situ del mCRC pMMR mediante analisi di sequenziamento di nuova generazione
Lasso di tempo: 2 anni
Gli approcci NGS (analisi WES e RNAseq) insieme alla pipeline bioinformatica disponibile internamente verranno utilizzati per valutare l'espressione dell'antigene/neoantigene nel tessuto pre-trattamento e, quando disponibile, post-trattamento. Verranno utilizzati metodi di deconvoluzione per enumerare l'abbondanza di cellule immunitarie dai dati trascrizionali. Inoltre, l'espressione di altri trascritti correlati alla TME verrà studiata e correlata all'esito clinico.
2 anni
Caratterizzazione in situ del mCRC di MSS mediante analisi di sequenziamento di nuova generazione
Lasso di tempo: 2 anni
Gli approcci NGS (analisi WES e RNAseq) insieme alla pipeline bioinformatica disponibile internamente verranno utilizzati per valutare l'espressione dell'antigene/neoantigene nel tessuto pre-trattamento e, quando disponibile, post-trattamento. Verranno utilizzati metodi di deconvoluzione per enumerare l'abbondanza di cellule immunitarie dai dati trascrizionali. Inoltre, l'espressione di altri trascritti correlati alla TME verrà studiata e correlata all'esito clinico.
2 anni
Validazione delle proteine ​​in situ a livello di singola cellula
Lasso di tempo: 2 anni
Convalida delle proteine ​​in situ a livello di singola cellula: utilizzando un'immunoistochimica multiplex (IHC) sviluppata internamente, antigeni mCRC ben noti (ad es. survivina, EGFR, p53, MUC-1, mesotelina) saranno monitorati a livello tissutale.
2 anni
Identificazione di sottoinsiemi di cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore
Lasso di tempo: 2 anni
I sottoinsiemi di cellule immunitarie infiltranti il ​​tumore saranno identificati e quantificati (ad es. punteggio di cella positivo e punteggio di prossimità). Inoltre, l'effetto predittivo della frequenza e della distribuzione dei sottogruppi di cellule immunitarie infiltranti sarà correlato all'esito clinico del paziente
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Investigatori

  • Investigatore principale: Alessandro Passardi, Irccs Irst

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 gennaio 2025

Completamento primario (Stimato)

1 aprile 2026

Completamento dello studio (Stimato)

1 settembre 2026

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

9 luglio 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

22 luglio 2024

Primo Inserito (Effettivo)

26 luglio 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 marzo 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

24 gennaio 2025

Ultimo verificato

1 gennaio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • IRST153.09

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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