Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Последовательное иммунохимиотерапевтическое лечение пембролизумабом плюс вакциной на основе дендритных клеток (DC) с последующим введением трифлуридина/типирацила плюс бевацизумаба при рефрактерном к репарации несоответствий (pMMR) или микросателлитно-стабильном (MSS) метастатическом колоректальном раке (CombiCoR-Vax)

24 января 2025 г. обновлено: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Последовательное иммунохимиотерапевтическое лечение пембролизумабом плюс вакциной на основе дендритных клеток (DC) с последующим назначением трифлуридина/типирацила (FTD/TPI) плюс бевацизумаба при рефрактерном, способном к восстановлению несоответствий (pMMR) или микросателлитно-стабильном (MSS) метастатическом колоректальном раке (CombiCoR-Vax)

Одногрупповое открытое многоцентровое клиническое исследование 2 фазы, оценивающее клиническую и иммунологическую активность инновационной стратегии с индукционной комбинированной иммунотерапией (пембролизумаб плюс вакцина DC) с последующей поддерживающей химиотерапией (FTD/TPI плюс бевацизумаб) у пациентов с рефрактерный метастатический колоректальный рак MSS/pMMR.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Метастатический колоректальный рак (мКРР) остается неизлечимым заболеванием, характеризующимся плохим прогнозом. Недавно в глобальном исследовании SUNLIGHT фазы 3 (NCT04737187) добавление бевацизумаба к трифлуридину/типирацилу (FTD/TPI) при лечении рефрактерного мКРР значительно улучшило общую выживаемость. Таким образом, этот комбинированный режим станет новым стандартом лечения рефрактерного мКРР. Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI), включая пембролизумаб, показали отличные результаты при mCRC MSI-H или dMMR, а недавние исследования, оценивающие как сопутствующую, так и последовательную химиоиммунотерапию при mCRC MSS/pMMR (в частности, исследования ATEZOTRIBE и MAYA), показали многообещающие результаты. С 2001 года мы лечили более 80 пациентов с поздней стадией меланомы аутологичной ДК-вакциной, нагруженной опухолевым лизатом, наблюдая клиническую пользу 54,1% и, что более важно, ЧОО 63,6% по сравнению с последующей химиотерапией, что позволяет предположить, что иммунотерапия может улучшить активность последовательная химиотерапия. Более того, наша команда недавно завершила первый этап двух текущих клинических исследований с введением вакцины ДК у пациентов с радикально резецированным мКРР и метастатической мезотелиомой, показав, что вакцина безопасна и способствует иммунологическим ответам, что позволило продолжить набор пациентов.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

36

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: Oriana Nanni
  • Номер телефона: 0543739266
  • Электронная почта: oriana.nanni@irst.emr.it

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Италия
    • Forlì Cesena
      • Meldola, Forlì Cesena, Италия, 47014
        • Рекрутинг
        • IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"-IRST S.r.l.
        • Контакт:
        • Контакт:
        • Контакт:
          • Alessandro Passardi, Study Chair
    • Lecce
      • Tricase, Lecce, Италия, 73039
        • Еще не набирают
        • Pia Fondazione di Culto e Religione Azienda Ospedaliera "Card.G.Panico"
        • Контакт:

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

  • Взрослый
  • Пожилой взрослый

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  • Будьте готовы и способны предоставить письменное информированное согласие.
  • Гистологически подтвержденный pMMR или MSS mCRC
  • Мужчина или женщина в возрасте ≥ 18 лет
  • Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
  • Статус производительности ECOG <2
  • Пациент, пригодный для забора биологического материала при лейкаферезе: отрицательные серологические тесты (ВИЧ, ВГВ, ВГС, бледная трепонема); нормальные кардиологические показатели (ЭКГ в 12 отведениях и эхокардиограмма); осмотр врача-трансфузиолога для исключения возможных противопоказаний к лейкаферезу; выздоровели (степень 1 или ниже по CTCAE 5.0) от всех нежелательных явлений, связанных с предыдущим лечением. Критерии исключения:
  • Пациенты должны иметь измеримое заболевание по критериям RECIST v 1.1 при КТ (или МРТ) грудной клетки, брюшной полости и таза. См. раздел 9.2 и Приложение D для оценки измеримого заболевания.
  • Предварительное лечение с использованием 1-2 схем химиотерапии в расширенных условиях, включая (если нет противопоказаний) фторпиримидины, иринотекан, оксалиплатин, моноклональные антитела против VEGF и/или моноклональные антитела против EGFR для опухолей дикого типа RAS.
  • Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

лейкоциты >3000/мкл, абсолютное количество нейтрофилов >1500/мкл, тромбоциты >100000/мкл, общий билирубин < 1,5 X институциональная верхняя граница нормы (ВГН), АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) <2,5 X ВГН, креатинин < 1,5 X ВГН ИЛИ клиренс креатинина >30 мл/мин/1,73 м2

  • Аутологичный хирургический образец, необходимый для производства вакцины, должен быть собран и отправлен в лабораторию соматической клеточной терапии IRCCS IRST и должен соответствовать всем критериям приемлемости, предписанным процедурами GMP.
  • Восстановление (степень 1 или ниже по CTCAE 5.0) от всех нежелательных явлений, связанных с предыдущей операцией.
  • Участница женского пола имеет право участвовать, если она не беременна и не кормит грудью. Пациентки детородного возраста и все пациенты мужского пола должны принять и соблюдать высокоэффективный метод контрацепции.
  • Участник желает и может дать информированное согласие на участие в исследовании.

Критерий исключения:

Участник не может участвовать в исследовании, если применимо ЛЮБОЕ из следующего:

  • Предыдущее лечение мКРР с помощью ЛВД/ТПИ
  • Пациенты, прошедшие химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель до включения в исследование, или те, кто не вылечился от нежелательных явлений, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
  • Участие в другом клиническом исследовании любых исследуемых агентов в течение 30 дней до скрининга исследования.
  • Пациенты с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за плохого прогноза и того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений.
  • Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с пембролизумабом, FTD/TPI, бевацизумабом или компонентами вакцины DC.
  • Врожденный или приобретенный иммунодефицит в анамнезе, включая трансплантацию органов в анамнезе.
  • Любое активное воспалительное или аутоиммунное заболевание, требующее системных стероидов или других иммуномодулирующих средств.
  • Неконтролируемое сопутствующее заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.
  • Другие известные злокачественные неопластические заболевания в анамнезе пациентки с безрецидивным интервалом менее 5 лет (за исключением ранее леченного базальноклеточного рака и рака шейки матки in situ).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Последовательная иммунохимиотерапия пембролизумабом плюс вакцина DC с последующей FTD/TPI + бевацизумабом.

Фаза индукции: на фазе иммунологической индукции пациентам будут вводить ДК внутрикожно каждую неделю в количестве до 4 доз, а затем дальнейшее введение через 3 недели и пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели в течение до 3 циклов.

Фаза поддержания: пациенты будут получать FTD/TPI в сочетании с бевацизумабом. Лечение FTD/TPI и бевацизумабом начнется независимо от ответа, полученного при индукционной комбинированной иммунотерапии, и будет продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность или отзыв согласия пациента, в зависимости от того, что произойдет раньше.
Биологический: Аутологичная вакцина на основе дендритных клеток (ДК)
Индукционная комбинированная иммунотерапия (пембролизумаб плюс вакцина DC) с последующей поддерживающей химиотерапией (FTD/TPI плюс бевацизумаб) у пациентов с рефрактерным метастатическим колоректальным раком MSS/pMMR.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая частота ответов (ORR)
Временное ограничение: 2 года
Первичной конечной точкой является общая частота ответа (ORR) на химиотерапию, определяемая как процент пациентов, у которых наблюдается частичный ответ (PR) или полный ответ (CR) в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1 после начала лечения. с FTD/TPI плюс бевацизумаб.
2 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: 2 года
Измеряется как время от начала лечения ЛТД/ТПИ плюс бевацизумаб до даты первого прогрессирования, или даты смерти по любой причине, или даты последней повторной стадии у пациентов без прогрессирования.
2 года
Оценка безопасности
Временное ограничение: 2 года
Все нежелательные явления будут регистрироваться в течение периода наблюдения (т. е. со дня введения первой дозы вакцины ДК в индукционной фазе до 30 дней после последней дозы химиотерапии), будут сообщаться и классифицироваться в соответствии с NCI CTCAE 5.0.
2 года
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: 2 года
Измеряется от начала индукционной терапии до даты смерти по любой причине или последней даты, когда стало известно, что пациент жив.
2 года
Иммуномониторинг in vivo с помощью теста DTH:
Временное ограничение: 2 года
Иммуномониторинг in vivo с помощью теста DTH: тест DTH будет проводиться у всех пациентов в день 0 (DTH перед лечением), после фазы индукции (DTH после комбинированной иммунотерапии), после фазы поддержания, в конце лечения и в прогрессирование заболевания. Диаметр уплотнения/эритемы, наблюдаемый через 24 часа, регистрируют по следующей шкале: 0–5 мм 1 степень, 6–10 мм 2 степень, 11–20 мм 3 степень и > 21 мм 4 степень. более низкие концентрации антигена(ов) строго связаны с более интенсивными антигенспецифическими иммунными реакциями, результаты оценки будут нормализованы по самой концентрации и преобразованы в шкалу от 0 до 80 для целей анализа. Наилучшие результаты, полученные для каждого пациента в любом из DTH после лечения, либо для гомогената опухоли, либо для гемоцианина улитки улитки (KLH), будут приняты во внимание для анализа данных (наилучший нормализованный показатель).
2 года
Характеристика иммунного ответа пациента на HLA класса I.
Временное ограничение: 2 года
Типирование локуса A-B-C-DR и DQA/DQB будет выполнено Генетической лабораторией с помощью метода обратной гибридизации сиквенс-специфичных олигонуклеотидных зондов (PCR-SSO). Эта информация будет использоваться для разработки HLA-рестриктированных пептидов пациента для персонализированных функциональных иммунных анализов in vitro (таких как анализ IFN-γ ELISPOT и анализ секреции INF-γ), а также для периферического мониторинга антигенспецифического ответа под контролем тетрамера. Кроме того, будет проведен статистический анализ, чтобы соотнести силу зарегистрированного иммунологического ответа с полным гаплотипом HLA и клиническим исходом.
2 года
Характеристика иммунного ответа пациента на HLA класса II
Временное ограничение: 2 года
Типирование локуса A-B-C-DR и DQA/DQB будет выполняться Генетической лабораторией с помощью метода обратной гибридизации сиквенс-специфичных олигонуклеотидных зондов (PCR-SSO). Эта информация будет использоваться для разработки HLA-рестриктированных пептидов пациента для персонализированных функциональных иммунных анализов in vitro (таких как анализ IFN-γ ELISPOT и анализ секреции INF-γ), а также для периферического мониторинга антигенспецифического ответа под контролем тетрамера. Кроме того, будет проведен статистический анализ, чтобы соотнести силу зарегистрированного иммунологического ответа с полным гаплотипом HLA и клиническим исходом.
2 года
Характеристика HLA-ограниченного иммунного ответа пациента
Временное ограничение: 2 года
Типирование локуса A-B-C-DR и DQA/DQB будет выполняться Генетической лабораторией с помощью метода обратной гибридизации сиквенс-специфичных олигонуклеотидных зондов (PCR-SSO). Эта информация будет использоваться для разработки HLA-рестриктированных пептидов пациента для персонализированных функциональных иммунных анализов in vitro (таких как анализ IFN-γ ELISPOT и анализ секреции INF-γ), а также для периферического мониторинга антигенспецифического ответа под контролем тетрамера. Кроме того, будет проведен статистический анализ, чтобы соотнести силу зарегистрированного иммунологического ответа с полным гаплотипом HLA и клиническим исходом.
2 года
Определение прогностической и прогностической роли субпопуляций периферических иммунных клеток и растворимых факторов
Временное ограничение: 2 года
Определение прогностической и прогностической роли субпопуляций периферических иммунных клеток и растворимых факторов: образцы РВМС, взятые до лечения, во время и после лечения, будут оцениваться с помощью многопараметрической проточной цитометрии для оценки численности субпопуляций регуляторных клеток (регуляторных Т-клеток и иммуносупрессивных миелоидных клеток). Кроме того, для продольных образцов плазмы будет применяться автоматизированная платформа мультианалитов. Результаты будут проанализированы с помощью биоинформатических и статистических инструментов и сопоставлены со всеми соответствующими клиническими параметрами.
2 года
Характеристика in situ mCRC pMMR посредством анализа секвенирования следующего поколения
Временное ограничение: 2 года
Подходы NGS (анализ WES и RNAseq) вместе с имеющимся в наличии биоинформатическим конвейером будут использоваться для оценки экспрессии антигена/неоантигена в тканях до лечения и, если таковые имеются, в тканях после лечения. Методы деконволюции будут использоваться для подсчета численности иммунных клеток на основе данных транскрипции. Более того, будет рассмотрена экспрессия других транскриптов, связанных с TME, и она будет коррелировать с клиническим исходом.
2 года
Характеристика mCRC MSS in situ посредством анализа секвенирования следующего поколения
Временное ограничение: 2 года
Подходы NGS (анализ WES и RNAseq) вместе с имеющимся в наличии биоинформатическим конвейером будут использоваться для оценки экспрессии антигена/неоантигена в тканях до лечения и, если таковые имеются, в тканях после лечения. Методы деконволюции будут использоваться для подсчета численности иммунных клеток на основе данных транскрипции. Более того, будет рассмотрена экспрессия других транскриптов, связанных с TME, и она будет коррелировать с клиническим исходом.
2 года
Проверка белка in situ на уровне отдельных клеток
Временное ограничение: 2 года
Проверка белка in situ на уровне отдельных клеток: с использованием собственной разработки мультиплексной иммуногистохимии (ИГХ), хорошо известных антигенов mCRC (т.е. сурвивин, EGFR, p53, MUC-1, мезотелин) будут контролироваться на тканевом уровне.
2 года
Идентификация субпопуляций иммунных клеток, проникающих в опухоль
Временное ограничение: 2 года
Подмножества инфильтрирующих опухоль иммунных клеток будут идентифицированы и количественно оценены (т.е. положительный показатель клеток и показатель непосредственной близости). Более того, прогностический эффект частоты и распределения субпопуляций инфильтрирующих иммунных клеток будет коррелировать с клиническим исходом пациента.
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Следователи

  • Главный следователь: Alessandro Passardi, Irccs Irst

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

7 января 2025 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 апреля 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 сентября 2026 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

9 июля 2024 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

22 июля 2024 г.

Первый опубликованный (Действительный)

26 июля 2024 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

25 марта 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 января 2025 г.

Последняя проверка

1 января 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRST153.09

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться