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Tratamiento de inmunoquimioterapia secuencial con pembrolizumab más vacuna de células dendríticas (DC) seguida de trifluridina/tipiracilo más bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico refractario competente en reparación de desajustes (pMMR) o estable en microsatélites (MSS) (CombiCoR-Vax)

24 de enero de 2025 actualizado por: Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Tratamiento de inmunoquimioterapia secuencial con pembrolizumab más vacuna de células dendríticas (DC) seguida de trifluridina/tipiracilo (FTD/TPI) más bevacizumab en el cáncer colorrectal metastásico refractario con capacidad de reparación de desajustes (pMMR) o estable con microsatélites (MSS) (CombiCoR-Vax)

Ensayo clínico de fase 2 multicéntrico, abierto y de un solo grupo que evalúa la actividad clínica e inmunológica de una estrategia innovadora con una inmunoterapia combinada de inducción (Pembrolizumab más vacuna DC) seguida de una quimioterapia de mantenimiento (FTD/TPI más Bevacizumab) en pacientes con Cáncer colorrectal metastásico refractario MSS/pMMR.

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

El cáncer colorrectal metastásico (CCRm) sigue siendo una enfermedad incurable caracterizada por un mal pronóstico. Recientemente, en el estudio global de fase 3 SUNLIGHT (NCT04737187), la adición de bevacizumab a trifluridina/tipiracilo (FTD/TPI) en el tratamiento del CCRm refractario mejoró significativamente la supervivencia general. Por lo tanto, este régimen combinado se convertirá en el nuevo estándar de atención para el CCRm refractario. Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI), incluido Pembrolizumab, han mostrado excelentes resultados en MSI-H o dMMR mCRC, y ensayos recientes que evalúan la quimioinmunoterapia concomitante y secuencial en MSS/pMMR mCRC (en particular los ensayos ATEZOTRIBE y MAYA) han mostrado resultados prometedores. Desde 2001, hemos tratado a más de 80 pacientes con melanoma avanzado con una vacuna DC autóloga cargada con lisado tumoral, observando un beneficio clínico del 54,1% y, lo que es más importante, una ORR del 63,6% con respecto a la quimioterapia posterior, lo que sugiere que la inmunoterapia podría mejorar la actividad de quimioterapia secuencial. Además, nuestro equipo concluyó recientemente el primer paso de 2 estudios clínicos en curso con la administración de la vacuna DC, en pacientes con CCRm radicalmente resecado y mesotelioma metastásico, lo que demuestra que la vacuna era segura y promovía respuestas inmunológicas que le permitieron continuar con el reclutamiento de pacientes.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Estimado)

36

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

Ubicaciones de estudio

  • Italia
    • Forlì Cesena
      • Meldola, Forlì Cesena, Italia, 47014
        • Reclutamiento
        • IRCCS Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori "Dino Amadori"-IRST S.r.l.
        • Contacto:
        • Contacto:
        • Contacto:
          • Alessandro Passardi, Study Chair
    • Lecce
      • Tricase, Lecce, Italia, 73039
        • Aún no reclutando
        • Pia Fondazione di Culto e Religione Azienda Ospedaliera "Card.G.Panico"
        • Contacto:

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

  • Adulto
  • Adulto Mayor

Acepta Voluntarios Saludables

No

Descripción

Criterios de inclusión:

  • Estar dispuesto y ser capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
  • pMMR o MSS mCRC confirmado histológicamente
  • Hombre o mujer, edad ≥ 18 años
  • Esperanza de vida superior a 12 semanas.
  • Estado funcional ECOG <2
  • Paciente apto para la recolección de material biológico procedente de leucoféresis: pruebas serológicas negativas (VIH, VHB, VHC, Treponema pallidum); parámetros cardiológicos normales (ECG de 12 derivaciones y ecocardiograma); evaluación por transfusionista para excluir posibles contraindicaciones para la leucoféresis; recuperado (grado 1 o menos según CTCAE 5.0) de todos los eventos adversos relacionados con tratamientos anteriores. Criterios de exclusión:
  • Los pacientes deben tener una enfermedad medible según los criterios RECIST v 1.1 en una tomografía computarizada (o resonancia magnética) del tórax, abdomen y pelvis. Consulte la sección 9.2 y el Apéndice D para la evaluación de enfermedades medibles.
  • Tratamiento previo con 1 o 2 regímenes de quimioterapia en un entorno avanzado, que incluyen (si no están contraindicados) fluoropirimidinas, irinotecán, oxaliplatino, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF y/o un anticuerpo monoclonal anti-EGFR para tumores RAS de tipo salvaje.
  • Los pacientes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

leucocitos >3000/μL, recuento absoluto de neutrófilos >1500/μL, plaquetas >100 000/μL, bilirrubina total <1,5 X límite superior normal institucional (LSN), AST(SGOT)/ALT(SGPT) <2,5 X LSN, creatinina < 1,5 X LSN O aclaramiento de creatinina >30 ml/min/1,73 m2

  • La muestra quirúrgica autóloga necesaria para la fabricación de la vacuna debe haber sido recolectada y enviada al Laboratorio de Terapia de Células Somáticas del IRCCS IRST y debe cumplir con todos los criterios de aceptación prescritos por los procedimientos GMP.
  • Recuperación (grado 1 o menos según CTCAE 5.0) de todos los eventos adversos relacionados con cirugía previa.
  • Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada ni amamantando. Las pacientes femeninas en edad fértil y todos los pacientes masculinos deben aceptar y cumplir con un método anticonceptivo altamente eficaz.
  • El participante está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado para participar en el estudio.

Criterio de exclusión:

El participante no podrá ingresar al estudio si se aplica CUALQUIERA de las siguientes condiciones:

  • Tratamiento previo con FTD/TPI para mCRC
  • Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos debido a agentes administrados más de 4 semanas antes.
  • Participación en otro ensayo clínico con cualquier agente en investigación dentro de los 30 días anteriores a la selección del estudio.
  • Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben excluirse de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que confundiría la evaluación de eventos neurológicos y otros eventos adversos.
  • Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a Pembrolizumab, FTD/TPI, Bevacizumab o componentes de la vacuna DC.
  • Antecedentes de inmunodeficiencia congénita o adquirida, incluidos antecedentes de trasplante de órganos.
  • Cualquier enfermedad inflamatoria o autoinmune activa que requiera esteroides sistémicos u otros agentes inmunomoduladores.
  • Enfermedades concurrentes no controladas que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
  • Otras enfermedades neoplásicas malignas conocidas en la historia clínica del paciente con un intervalo libre de enfermedad inferior a 5 años (excepto carcinoma basocelular y carcinoma in situ de cuello uterino previamente tratados).

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
  • Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Inmunoquimioterapia secuencial con pembrolizumab más vacuna DC, seguida de FTD/TPI + bevacizumab

Fase de inducción: en la fase de inducción inmunológica, los pacientes recibirán CD por vía intradérmica cada semana hasta 4 dosis y luego una administración adicional después de 3 semanas y Pembrolizumab 200 mg IV cada 3 semanas durante hasta 3 ciclos.

Fase de mantenimiento: los pacientes recibirán FTD/TPI combinado con Bevacizumab. El tratamiento con FTD/TPI y Bevacizumab comenzará independientemente de la respuesta obtenida con la inmunoterapia combinada de inducción, y continuará hasta que se confirme la progresión de la enfermedad, la toxicidad inaceptable o la retirada del consentimiento por parte del paciente, lo que ocurra primero.
Biológico: Vacuna autóloga de células dendríticas (DC)
Inmunoterapia combinada de inducción (Pembrolizumab más vacuna DC) seguida de una quimioterapia de mantenimiento (FTD/TPI más Bevacizumab) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico MSS/pMMR refractario.

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Tasa de respuesta general (ORR)
Periodo de tiempo: 2 años
El criterio de valoración principal es la tasa de respuesta general (ORR) de la quimioterapia, definida como el porcentaje de pacientes que experimentan una respuesta parcial (PR) o una respuesta completa (CR), según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1, después de iniciar el tratamiento. con FTD/TPI más Bevacizumab.
2 años

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Supervivencia libre de progresión (SSP)
Periodo de tiempo: 2 años
Medido como el tiempo desde el inicio del tratamiento con FTD/TPI más Bevacizumab hasta la fecha de la primera progresión, o la fecha de muerte por cualquier causa, o la fecha de la última reestadificación en pacientes no progresados.
2 años
Evaluación de seguridad
Periodo de tiempo: 2 años
Todos los eventos adversos se registrarán durante el período de observación (es decir, desde el día de la primera dosis de la vacuna DC administrada en la fase de inducción hasta 30 días después de la última dosis de quimioterapia), se informarán y clasificarán según NCI CTCAE 5.0.
2 años
Supervivencia general (SG)
Periodo de tiempo: 2 años
Se mide desde el inicio del tratamiento de inducción hasta la fecha de muerte por cualquier causa o la última fecha en la que se tuvo conocimiento de que el paciente estaba vivo.
2 años
Inmunomonitoreo in vivo mediante prueba DTH:
Periodo de tiempo: 2 años
Inmunomonitoreo in vivo mediante prueba DTH: la prueba DTH se realizará en todos los pacientes el día 0 (DTH previo al tratamiento), después de la fase de inducción (DTH post-tratamiento inmunológico combinado), después de la fase de mantenimiento, al final del tratamiento y al enfermedad progresiva. El diámetro de la induración/eritema observado después de 24 horas se registra según la siguiente escala: 0-5 mm grado 1, 6-10 mm grado 2, 11-20 mm grado 3 y > 21 mm grado 4. Como reactividad de DTH a concentraciones más bajas de antígeno(s) están estrictamente relacionadas con respuestas inmunes específicas de antígeno más intensas, los resultados de la puntuación se normalizarán frente a la concentración misma y se transformarán en una escala de 0 a 80 para fines de análisis. Los mejores resultados obtenidos para cada paciente en cualquiera de los DTH posteriores al tratamiento, ya sea para homogeneizado de tumor o hemocianina de lapa californiana (KLH), se tendrán en cuenta para el análisis de datos (mejor puntuación normalizada).
2 años
Caracterización de la respuesta inmune HLA clase I del paciente.
Periodo de tiempo: 2 años
La tipificación del locus A-B-C-DR y DQA/DQB será realizada por el Laboratorio de Genética mediante el método de hibridación inversa con sonda oligonucleotídica específica de secuencia (PCR-SSO). Esta información se utilizará para diseñar péptidos restringidos por HLA del paciente para ensayos inmunes in vitro funcionales personalizados (como el ensayo ELISPOT de IFN-γ y el ensayo de secreción de INF-γ), así como para la monitorización periférica guiada por tetrámeros de la respuesta específica del antígeno. Además, se realizarán análisis estadísticos para correlacionar la fuerza de la respuesta inmunológica registrada con el haplotipo HLA completo y el resultado clínico.
2 años
Caracterización de la respuesta inmune HLA clase II del paciente.
Periodo de tiempo: 2 años
La tipificación del locus A-B-C-DR y DQA/DQB será realizada por el Laboratorio de Genética mediante el método de hibridación inversa con sonda oligonucleotídica específica de secuencia (PCR-SSO). Esta información se utilizará para diseñar péptidos restringidos por HLA del paciente para ensayos inmunes in vitro funcionales personalizados (como el ensayo ELISPOT de IFN-γ y el ensayo de secreción de INF-γ), así como para la monitorización periférica guiada por tetrámeros de la respuesta específica del antígeno. Además, se realizarán análisis estadísticos para correlacionar la fuerza de la respuesta inmunológica registrada con el haplotipo HLA completo y el resultado clínico.
2 años
Caracterización de la respuesta inmune restringida por HLA del paciente.
Periodo de tiempo: 2 años
La tipificación del locus A-B-C-DR y DQA/DQB será realizada por el Laboratorio de Genética mediante el método de hibridación inversa con sonda oligonucleotídica específica de secuencia (PCR-SSO). Esta información se utilizará para diseñar péptidos restringidos por HLA del paciente para ensayos inmunes in vitro funcionales personalizados (como el ensayo ELISPOT de IFN-γ y el ensayo de secreción de INF-γ), así como para la monitorización periférica guiada por tetrámeros de la respuesta específica del antígeno. Además, se realizarán análisis estadísticos para correlacionar la fuerza de la respuesta inmunológica registrada con el haplotipo HLA completo y el resultado clínico.
2 años
Definición del papel pronóstico y predictivo de subconjuntos de células inmunes periféricas y factores solubles.
Periodo de tiempo: 2 años
Definición del papel pronóstico y predictivo de los subconjuntos de células inmunitarias periféricas y los factores solubles: las muestras de PBMC tomadas antes del tratamiento, durante y después del tratamiento se evaluarán mediante citometría de flujo multiparamétrica para evaluar la abundancia de subconjuntos de células reguladoras (células T reguladoras y células mieloides inmunosupresoras). Además, se aplicará una plataforma automatizada de multianalito en muestras de plasma longitudinales. Los resultados se analizarán mediante bioinformática y herramientas estadísticas y se correlacionarán con todos los parámetros clínicos relevantes.
2 años
Caracterización in situ de pMMR mCRC mediante análisis de secuenciación de próxima generación
Periodo de tiempo: 2 años
Se utilizarán enfoques NGS (análisis WES y RNAseq) junto con la tubería bioinformática disponible internamente para calificar la expresión de antígeno/neoantígeno en el tejido previo al tratamiento y, cuando esté disponible, después del tratamiento. Se utilizarán métodos de deconvolución para enumerar la abundancia de células inmunitarias a partir de datos transcripcionales. Además, se abordará la expresión de otras transcripciones relacionadas con TME y se correlacionará con el resultado clínico.
2 años
Caracterización in situ de MSS mCRC mediante análisis de secuenciación de próxima generación
Periodo de tiempo: 2 años
Se utilizarán enfoques NGS (análisis WES y RNAseq) junto con la tubería bioinformática disponible internamente para calificar la expresión de antígeno/neoantígeno en el tejido previo al tratamiento y, cuando esté disponible, después del tratamiento. Se utilizarán métodos de deconvolución para enumerar la abundancia de células inmunitarias a partir de datos transcripcionales. Además, se abordará la expresión de otras transcripciones relacionadas con TME y se correlacionará con el resultado clínico.
2 años
Validación de proteínas in situ a nivel de células individuales.
Periodo de tiempo: 2 años
Validación de proteínas in situ a nivel de células individuales: utilizando una inmunohistoquímica múltiple (IHC) desarrollada internamente, antígenos mCRC bien conocidos (es decir, survivina, EGFR, p53, MUC-1, mesotelina) se controlarán a nivel de tejido.
2 años
Identificación de subconjuntos de células inmunes que se infiltran en tumores.
Periodo de tiempo: 2 años
Se identificarán y cuantificarán subconjuntos de células inmunitarias que se infiltran en tumores (es decir, puntuación de celda positiva y puntuación de proximidad). Además, el efecto predictivo de la frecuencia y distribución de subconjuntos de células inmunes infiltrantes se correlacionará con el resultado clínico del paciente.
2 años

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Istituto Romagnolo per lo Studio dei Tumori Dino Amadori IRST S.r.l. IRCCS

Investigadores

  • Investigador principal: Alessandro Passardi, Irccs Irst

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

7 de enero de 2025

Finalización primaria (Estimado)

1 de abril de 2026

Finalización del estudio (Estimado)

1 de septiembre de 2026

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

9 de julio de 2024

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

22 de julio de 2024

Publicado por primera vez (Actual)

26 de julio de 2024

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

25 de marzo de 2025

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

24 de enero de 2025

Última verificación

1 de enero de 2025

Más información

Términos relacionados con este estudio

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • IRST153.09

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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