Traitement du cancer avec une thérapie d'inhibition des points de contrôle immunitaire renforcée par une histotripsie par ultrasons focalisés de haute intensité (iFOCUS)

Critère d'intégration:

1. Cancer métastatique ou non résécable confirmé histologiquement et ayant progressé selon les options de traitement standard.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. A signé et daté le consentement éclairé écrit avant d'effectuer toute procédure d'étude, y compris le dépistage.
4. Espérance de vie prévue ≥ 12 semaines selon le jugement de l'investigateur.

5. Au moins une lésion tumorale (tumeur primaire ou métastase) se prêtant à l'application d'une histotripsie par ultrasons focalisés de haute intensité (déterminée par un radiologue possédant une expertise HIFU).

   • La lésion doit avoir une distance ≤ 30 mm par rapport à la peau.
   • Au moins une partie de la lésion doit avoir une distance ≥ 10 mm par rapport à la peau et aux autres structures vulnérables (par ex. gros vaisseaux sanguins). Cette partie doit être suffisante pour pouvoir sélectionner au moins un foyer HT dans une zone de tumeur solide.
   • Si la lésion cible contient des régions kystiques ou nécrotiques : le composant solide doit avoir un diamètre ≥ 10 mm, suffisant pour pouvoir sélectionner au moins un foyer HIFU-HT dans une zone de tumeur solide à une distance ≥ 10 mm de la peau.
6. La sonication sera effectuée sur des tumeurs qui n'ont pas été directement traitées par radiothérapie ou chirurgie à moins qu'elles ne présentent une repousse de masse significative.
7. Maladie mesurable (au moins une lésion en plus de la lésion traitée par HIFU-HT) en TDM selon les critères RECIST V 1.1 (ou en TEP-TDM selon les critères PERCIST) telle qu'évaluée par l'investigateur et l'examen radiologique local.
8. Statut de performance de 0 ou 1 sur l’échelle de performance de l’OMS.

9. Les valeurs du laboratoire de dépistage doivent répondre aux critères suivants :

   • WBC ≥ 2,0x109/L,
   • Neutrophiles ≥1,5x109/L
   • Plaquettes ≥100 x109/L
   • Hémoglobine ≥5,5 mmol/L
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine calculée ≥ 60 mL/minute (≤ Grade 1)
   • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x LSN ; alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 x LSN ; AST/ALT <5 x LSN si atteinte hépatique
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN ou bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN, sauf chez les sujets atteints du syndrome de Gilbert
10. Les patients doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 180 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
11. Les patients doivent être disposés à subir une biopsie tumorale.

Critère d'exclusion:

1. Présence d'une maladie métastatique connue du système nerveux central, méningée ou péridurale. Cependant, les sujets présentant des métastases cérébrales connues sont autorisés si les métastases cérébrales sont stables pendant ≥ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Stable est défini comme des symptômes neurologiques absents ou résolus par rapport à la ligne de base, aucune preuve radiologique de progression et un besoin en stéroïdes de prednisone ≤ 10 mg/jour ou équivalent.
2. Patients participant et recevant actuellement le traitement à l'étude ou patients ayant participé à une étude sur un agent expérimental et reçu le traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
3. Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou anticorps monoclonaux dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
4. Radiothérapie préalable dans les 8 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Le patient sera exclu de l'étude si la seule lésion ciblable a été directement traitée par radiothérapie dans le passé, à l'exception des lésions ayant montré une repousse massive.
5. Chirurgie antérieure ou traitement ablatif dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Le patient sera exclu de l'étude si la seule lésion ciblable a été directement traitée par thérapie ablative dans le passé.
6. Événements indésirables persistants > Grade 1 en raison d'un traitement précédemment administré. Sujets présentant une neuropathie ≤ Grade 2, un vitiligo, des troubles thyroïdiens, un hypocortisolisme ou une alopécie de tout grade font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.
7. Antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf traitement adéquat et espérance de vie liée au cancer de plus de 5 ans.
8. Condition médicale concomitante nécessitant l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs ou de doses immunosuppressives de corticostéroïdes topiques systémiques ou résorbables ; dépassant 10 mg de prednisolone ou l'équivalent.
9. Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes à forte dose ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
10. Infection active nécessitant un traitement systémique.
11. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumopathie actuelle.
12. Antécédents connus de tuberculose active.
13. Réception d'un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
14. Hypersensibilité à l'un des médicaments à l'étude ou à leurs excipients.
15. Contre-indications à l’imagerie IRM (par ex. certains stimulateurs cardiaques ou claustrophobie sévère). Les contre-indications aux produits de contraste à base de gadolinium ne constituent pas un critère d'exclusion, car une autre marque de gadolinium peut être utilisée ou si nécessaire l'IRM peut être réalisée sans produit de contraste.
16. Grossesse ou allaitement.
17. Toute autre condition médicale ou sociale qui, de l'avis du chercheur principal, pourrait exposer le sujet à un risque de préjudice pendant l'étude ou pourrait nuire à l'interprétation des données de l'étude.