Léčba rakoviny terapií inhibice imunitního kontrolního bodu posílena vysoce intenzivní zaostřenou ultrazvukovou histotripsií (iFOCUS)

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekovatelný karcinom, který progredoval za standardních léčebných možností.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Má podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu studie, včetně screeningu.
4. Předpokládaná délka života ≥ 12 týdnů podle úsudku zkoušejícího.

5. Alespoň jedna nádorová léze (primární nádor nebo metastáza), která je přístupná aplikaci vysoce intenzivní fokusované ultrazvukové histotrypsie (určené radiologem s odborností HIFU).

   • Léze musí mít od kůže vzdálenost ≤ 30 mm.
   • Alespoň část léze musí mít vzdálenost ≥10 mm od kůže a jiných citlivých struktur (např. velké krevní cévy). Tato část by měla být dostatečná, aby bylo možné vybrat alespoň jedno HT ohnisko v oblasti solidního nádoru.
   • Pokud cílová léze obsahuje cystické nebo nekrotické oblasti: pevná složka by měla mít průměr ≥10 mm, dostatečný k tomu, aby bylo možné vybrat alespoň jedno HIFU-HT ohnisko v oblasti solidního nádoru ve vzdálenosti ≥10 mm od kůže.
6. Sonikace bude prováděna u nádorů, které nebyly dříve přímo léčeny radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem, pokud nevykazovaly významný opětovný růst hmoty.
7. Měřitelné onemocnění (alespoň jedna léze kromě léze ošetřené HIFU-HT) na CT podle kritérií RECIST V 1.1 (nebo na PET-CT podle kritérií PERCIST) podle hodnocení zkoušejícího a místní radiologické kontroly.
8. Stav výkonu 0 nebo 1 na stupnici výkonu WHO.

9. Laboratorní hodnoty screeningu musí splňovat následující kritéria:

   • WBC ≥ 2,0 x 109/l,
   • Neutrofily ≥1,5x109/l
   • Krevní destičky ≥100 x109/l
   • Hemoglobin ≥5,5 mmol/l
   • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (≤ 1. stupeň)
   • aspartátaminotransferáza (AST) ≤2,5 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 x ULN; AST/ALT <5 x ULN při postižení jater
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN, s výjimkou subjektů s Gilbertovým syndromem
10. Pacienti musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie po dobu 180 dnů po poslední dávce studovaného léku.
11. Pacienti musí být ochotni podstoupit biopsii nádoru.

Kritéria vyloučení:

1. Přítomnost známého centrálního nervového systému, meningeálního nebo epidurálního metastatického onemocnění. Subjekty se známými mozkovými metastázami jsou však povoleny, pokud jsou mozkové metastázy stabilní po dobu ≥ 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Stabilní je definováno jako neurologické symptomy, které nejsou přítomny nebo vymizely na výchozí hodnotu, žádné radiologické známky progrese a potřeba steroidů prednisonu ≤10 mg/den nebo ekvivalentu.
2. Pacienti, kteří se v současné době účastní a dostávají studijní terapii, nebo pacienti, kteří se účastnili studie zkoumané látky a dostávali studovanou terapii nebo používali zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
3. Předchozí chemoterapie, cílená terapie malými molekulami nebo monoklonální protilátky během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
4. Předchozí radioterapie během 8 týdnů před první dávkou studované léčby. Pacient bude ze studie vyloučen, pokud jediná cílitelná léze byla v minulosti přímo léčena radiační terapií s výjimkou lézí, které vykazovaly masivní opětovný růst.
5. Předchozí chirurgický zákrok nebo ablativní terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Pacient bude ze studie vyloučen, pokud jediná cílitelná léze byla v minulosti přímo léčena ablativní terapií.
6. Přetrvávající nežádoucí příhody > stupeň 1 v důsledku dříve podávané terapie. Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně, vitiligem, poruchami štítné žlázy, hypokortizolismem nebo alopecií jakéhokoli stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat pro studii.
7. Anamnéza jiných malignit, kromě adekvátně léčených a s rakovinou související očekávané délky života delší než 5 let.
8. Současný zdravotní stav vyžadující použití imunosupresivních léků nebo imunosupresivních dávek systémových nebo absorbovatelných topických kortikosteroidů; převyšující 10 mg prednisolonu nebo ekvivalent.
9. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, vysokých dávek kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
10. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
11. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
12. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy.
13. Obdržení živé vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
14. Hypersenzitivita na kterékoli ze studovaných léčiv nebo jejich pomocné látky.
15. Kontraindikace MR zobrazování (např. některé kardiostimulátory nebo závažná klaustrofobie). Kontraindikace kontrastních látek na bázi gadolinia nejsou vylučovacím kritériem, protože lze použít jinou značku gadolinia nebo v případě potřeby lze MRI provést bez kontrastu.
16. Těhotenství nebo kojení.
17. Jakýkoli jiný zdravotní nebo sociální stav, který by podle názoru hlavního zkoušejícího mohl vystavit subjekt riziku poškození během studie nebo by mohl nepříznivě ovlivnit interpretaci údajů ze studie.