Behandeling van kanker met immuuncheckpoint-inhibitietherapie, versterkt door op hoge intensiteit gerichte echografie-histotripsie (iFOCUS)

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde metastatische of niet-reseceerbare kanker die verergerde onder standaardbehandelingsopties.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. Heeft een schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend en gedateerd alvorens een onderzoeksprocedure uit te voeren, inclusief screening.
4. Verwachte levensverwachting ≥ 12 weken volgens het oordeel van de onderzoeker.

5. Ten minste één tumorlaesie (primaire tumor of metastase) die vatbaar is voor toepassing van histotripsie met gefocuste echografie met hoge intensiteit (bepaald door een radioloog met HIFU-expertise).

   • De laesie moet een afstand van ≤30 mm tot de huid hebben.
   • Tenminste een deel van de laesie moet een afstand van ≥10 mm hebben tot de huid en andere kwetsbare structuren (bijv. grote bloedvaten). Dit deel zou voldoende moeten zijn om ten minste één HT-focus te kunnen selecteren in een gebied met solide tumor.
   • Als de doellaesie cystische of necrotische gebieden bevat: de vaste component moet een diameter van ≥10 mm hebben, voldoende om ten minste één HIFU-HT-focus te kunnen selecteren in een gebied met een solide tumor met een afstand van ≥10 mm tot de huid.
6. Sonicatie zal worden uitgevoerd op tumoren die niet eerder direct zijn behandeld met bestralingstherapie of een operatie, tenzij ze significante massale hergroei vertoonden.
7. Meetbare ziekte (minstens één laesie naast de met HIFU-HT behandelde laesie) op CT volgens de RECIST V 1.1-criteria (of op PET-CT volgens de PERCIST-criteria), zoals beoordeeld door de onderzoeker en lokale radiologische beoordeling.
8. Prestatiestatus van 0 of 1 op de WHO-prestatieschaal.

9. Screeningslaboratoriumwaarden moeten aan de volgende criteria voldoen:

   • WBC ≥ 2,0x109/L,
   • Neutrofielen ≥1,5x109/l
   • Bloedplaatjes ≥100 x109/l
   • Hemoglobine ≥5,5 mmol/l
   • Serumcreatinine ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring ≥60 ml/minuut (≤graad 1)
   • Aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x ULN; alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; ASAT/ALAT <5 x ULN bij betrokkenheid van de lever
   • Serumbilirubine ≤1,5 ​​x ULN of direct bilirubine ≤ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden >1,5xULN, behalve bij proefpersonen met het syndroom van Gilbert
10. Patiënten moeten ermee instemmen een adequate anticonceptiemethode te gebruiken gedurende het onderzoek tot 180 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
11. Patiënten moeten bereid zijn een tumorbiopsie te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

1. Aanwezigheid van een bekende ziekte van het centrale zenuwstelsel, meningeale of epidurale metastatische ziekte. Proefpersonen met bekende hersenmetastasen zijn echter wel toegestaan ​​als de hersenmetastasen ≥4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling stabiel zijn. Stabiel wordt gedefinieerd als neurologische symptomen die niet aanwezig zijn of zijn verdwenen tot aan de uitgangswaarde, geen radiologisch bewijs van progressie en een behoefte aan steroïden van prednison ≤10 mg/dag of gelijkwaardig.
2. Patiënten die momenteel deelnemen en onderzoekstherapie ontvangen, of patiënten die hebben deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie hebben gekregen of een onderzoeksapparaat hebben gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
3. Voorafgaande chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of monoklonale antilichamen binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
4. Voorafgaande radiotherapie binnen 8 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. De patiënt wordt van het onderzoek uitgesloten als de enige richtbare laesie in het verleden rechtstreeks met bestralingstherapie is behandeld, met uitzondering van laesies die massale hergroei vertoonden.
5. Voorafgaande operatie of ablatieve therapie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. De patiënt wordt van het onderzoek uitgesloten als de enige targetbare laesie in het verleden direct met ablatieve therapie is behandeld.
6. Aanhoudende bijwerkingen > graad 1 als gevolg van een eerder toegediende therapie. Personen met neuropathie ≤ graad 2, vitiligo, schildklieraandoeningen, hypocortisolisme of alopecia van welke graad dan ook vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek.
7. Voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve bij adequate behandeling en een kankergerelateerde levensverwachting van meer dan 5 jaar.
8. Gelijktijdige medische aandoening waarbij het gebruik van immunosuppressieve medicijnen of immunosuppressieve doses systemische of absorbeerbare lokale corticosteroïden vereist is; meer dan 10 mg prednisolon of gelijkwaardig.
9. Actieve auto-immuunziekte die de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig heeft gehad (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, hoge doses corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.
10. Actieve infectie die systemische therapie vereist.
11. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.
12. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose.
13. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
14. Overgevoeligheid voor één van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen.
15. Contra-indicaties voor MR-beeldvorming (bijv. bepaalde pacemakers of ernstige claustrofobie). Contra-indicaties voor op gadolinium gebaseerde contrastmiddelen vormen geen uitsluitingscriterium, aangezien een ander merk gadolinium kan worden gebruikt of indien nodig de MRI zonder contrast kan worden uitgevoerd.
16. Zwangerschap of borstvoeding.
17. Elke andere medische of sociale aandoening die, naar de mening van de hoofdonderzoeker, de proefpersoon tijdens het onderzoek in gevaar zou kunnen brengen of die de interpretatie van de onderzoeksgegevens negatief zou kunnen beïnvloeden.