Trattamento del cancro con terapia di inibizione del checkpoint immunitario potenziata dall'istotrissia con ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (iFOCUS)

Criterio di inclusione:

1. Cancro metastatico o non resecabile confermato istologicamente che è progredito con le opzioni di trattamento standard.
2. Età ≥ 18 anni.
3. Ha firmato e datato il consenso informato scritto prima di eseguire qualsiasi procedura di studio, incluso lo screening.
4. Aspettativa di vita prevista ≥ 12 settimane a giudizio dello sperimentatore.

5. Almeno una lesione tumorale (tumore primario o metastasi) che è suscettibile all'applicazione di istotripsia ad ultrasuoni focalizzati ad alta intensità (determinata da un radiologo con esperienza HIFU).

   • La lesione deve avere una distanza ≤30 mm dalla pelle.
   • Almeno parte della lesione deve avere una distanza ≥ 10 mm dalla pelle e da altre strutture vulnerabili (ad es. grandi vasi sanguigni). Questa parte dovrebbe essere sufficiente per poter selezionare almeno un focus HT in un'area di tumore solido.
   • Se la lesione target contiene regioni cistiche o necrotiche: la componente solida deve avere un diametro ≥ 10 mm, sufficiente per poter selezionare almeno un focus HIFU-HT in un'area di tumore solido con una distanza ≥ 10 mm dalla pelle.
6. La sonicazione verrà eseguita su tumori che non sono stati precedentemente trattati direttamente con radioterapia o intervento chirurgico a meno che non mostrino una significativa ricrescita di massa.
7. Malattia misurabile (almeno una lesione oltre alla lesione trattata con HIFU-HT) sulla TC secondo i criteri RECIST V 1.1 (o sulla PET-CT secondo i criteri PERCIST) come valutato dallo sperimentatore e dalla revisione radiologica locale.
8. Stato delle prestazioni pari a 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'OMS.

9. I valori di laboratorio di screening devono soddisfare i seguenti criteri:

   • WBC ≥ 2,0x109/l,
   • Neutrofili ≥1,5x109/L
   • Piastrine ≥100 x109/L
   • Emoglobina ≥ 5,5 mmol/l
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) o clearance calcolata della creatinina ≥60 ml/minuto (≤Grado 1)
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤2,5 x ULN; alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 x ULN; AST/ALT <5 x ULN se coinvolgimento epatico
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN o bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN, tranne nei soggetti con sindrome di Gilbert
10. I pazienti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per il corso dello studio fino a 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
11. I pazienti devono essere disposti a sottoporsi a biopsia del tumore.

Criteri di esclusione:

1. Presenza di malattia metastatica nota del sistema nervoso centrale, meningeo o epidurale. Tuttavia, i soggetti con metastasi cerebrali note sono ammessi se le metastasi cerebrali sono stabili per ≥4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Stabile è definito come sintomi neurologici non presenti o risolti al basale, nessuna evidenza radiologica di progressione e necessità di steroidi di prednisone ≤10 mg/die o equivalente.
2. Pazienti che attualmente partecipano e ricevono la terapia in studio o pazienti che hanno partecipato a uno studio su un agente sperimentale e hanno ricevuto la terapia in studio o hanno utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
3. Precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o anticorpi monoclonali nelle 4 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio.
4. Precedente radioterapia entro 8 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Il paziente sarà escluso dallo studio se l'unica lesione targetizzabile è stata direttamente trattata con radioterapia in passato ad eccezione delle lesioni che hanno mostrato una massiccia ricrescita.
5. Precedente intervento chirurgico o terapia ablativa entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Il paziente sarà escluso dallo studio se l'unica lesione targetizzabile è stata trattata direttamente con terapia ablativa in passato.
6. Eventi avversi in corso > Grado 1 dovuti a una terapia precedentemente somministrata. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2, vitiligine, disturbi della tiroide, ipocortisolismo o alopecia di qualsiasi grado costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.
7. Storia di altri tumori maligni, eccetto quelli adeguatamente trattati e un'aspettativa di vita correlata al cancro superiore a 5 anni.
8. Condizione medica concomitante che richiede l'uso di farmaci immunosoppressori o dosi immunosoppressive di corticosteroidi topici sistemici o assorbibili; superiore a 10 mg di prednisolone o equivalente.
9. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi ad alte dosi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
10. Infezione attiva che richiede terapia sistemica.
11. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
12. Storia nota di tubercolosi attiva.
13. Ricezione di un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
14. Ipersensibilità ad uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti.
15. Controindicazioni all'imaging RM (ad es. alcuni pacemaker o grave claustrofobia). Le controindicazioni ai mezzi di contrasto a base di gadolinio non costituiscono un criterio di esclusione, in quanto può essere utilizzata una marca diversa di gadolinio o se necessario la risonanza magnetica può essere eseguita senza mezzo di contrasto.
16. Gravidanza o allattamento.
17. Qualsiasi altra condizione medica o sociale che, a giudizio del Ricercatore Principale, potrebbe mettere il soggetto a rischio di danni durante lo studio o potrebbe influenzare negativamente l'interpretazione dei dati dello studio.