Behandlung von Krebs mit einer Immun-Checkpoint-Inhibitionstherapie, verstärkt durch hochintensive fokussierte Ultraschall-Histotripsie (iFOCUS)

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter metastasierter oder nicht resezierbarer Krebs, der unter Standardbehandlungsoptionen fortgeschritten ist.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Hat vor der Durchführung eines Studienverfahrens, einschließlich Screening, eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnet und datiert.
4. Erwartete Lebenserwartung ≥ 12 Wochen nach Einschätzung des Prüfarztes.

5. Mindestens eine Tumorläsion (Primärtumor oder Metastasierung), die für die Anwendung einer hochintensiven fokussierten Ultraschall-Histotripsie geeignet ist (bestimmt durch einen Radiologen mit HIFU-Expertise).

   • Die Läsion muss einen Abstand von ≤30 mm zur Haut haben.
   • Zumindest ein Teil der Läsion muss einen Abstand von ≥10 mm zur Haut und anderen gefährdeten Strukturen (z. B. große Blutgefäße). Dieser Teil sollte ausreichen, um mindestens einen HT-Fokus in einem Bereich mit solidem Tumor auswählen zu können.
   • Wenn die Zielläsion zystische oder nekrotische Bereiche enthält: Die feste Komponente sollte einen Durchmesser von ≥ 10 mm haben, ausreichend, um mindestens einen HIFU-HT-Fokus in einem Bereich eines soliden Tumors mit ≥ 10 mm Abstand zur Haut auswählen zu können.
6. Die Ultraschallbehandlung wird bei Tumoren durchgeführt, die zuvor nicht direkt mit Strahlentherapie oder Operation behandelt wurden, es sei denn, sie zeigten ein signifikantes erneutes Massenwachstum.
7. Messbare Erkrankung (mindestens eine Läsion neben der mit HIFU-HT behandelten Läsion) im CT gemäß RECIST V 1.1-Kriterien (oder im PET-CT gemäß PERCIST-Kriterien), wie durch den Prüfer und die lokale radiologische Untersuchung beurteilt.
8. Leistungsstatus 0 oder 1 auf der WHO-Leistungsskala.

9. Die Screening-Laborwerte müssen folgende Kriterien erfüllen:

   • Leukozytenzahl ≥ 2,0 x 109/L,
   • Neutrophile ≥1,5x109/L
   • Blutplättchen ≥100 x109/l
   • Hämoglobin ≥5,5 mmol/L
   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/Minute (≤ Grad 1)
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤2,5 x ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 x ULN; AST/ALT <5 x ULN bei Leberbeteiligung
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN oder direktes Bilirubin ≤ ULN bei Patienten mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom
10. Die Patienten müssen zustimmen, im Verlauf der Studie bis 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
11. Die Patienten müssen bereit sein, sich einer Tumorbiopsie zu unterziehen.

Ausschlusskriterien:

1. Vorliegen einer bekannten metastasierenden Erkrankung des Zentralnervensystems, der Meninge oder des Epidurals. Allerdings sind Probanden mit bekannten Hirnmetastasen zugelassen, wenn die Hirnmetastasen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ≥4 Wochen lang stabil sind. Stabil ist definiert als neurologische Symptome, die nicht vorhanden sind oder bis zum Ausgangswert abgeklungen sind, kein radiologischer Hinweis auf eine Progression und ein Steroidbedarf von Prednison ≤ 10 mg/Tag oder Äquivalent.
2. Patienten, die derzeit an einer Studientherapie teilnehmen und diese erhalten, oder Patienten, die an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen haben und innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet haben.
3. Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder monoklonale Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
4. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Der Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn die einzige zielfähige Läsion in der Vergangenheit direkt mit Strahlentherapie behandelt wurde, mit Ausnahme von Läsionen, die ein massives Nachwachsen zeigten.
5. Vorherige Operation oder ablative Therapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Der Patient wird von der Studie ausgeschlossen, wenn die einzige zielgerichtete Läsion in der Vergangenheit direkt mit einer ablativen Therapie behandelt wurde.
6. Anhaltende unerwünschte Ereignisse > Grad 1 aufgrund einer zuvor verabreichten Therapie. Patienten mit Neuropathie ≤ Grad 2, Vitiligo, Schilddrüsenerkrankungen, Hypokortisolismus oder Alopezie jeglichen Grades sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.
7. Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer angemessen behandelt und einer krebsbedingten Lebenserwartung von mehr als 5 Jahren.
8. Gleichzeitiger medizinischer Zustand, der die Verwendung von immunsuppressiven Medikamenten oder immunsuppressiven Dosen systemischer oder resorbierbarer topischer Kortikosteroide erfordert; mehr als 10 mg Prednisolon oder Äquivalent.
9. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, hochdosierten Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.
10. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
11. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder einer aktuellen Pneumonitis.
12. Bekannte Vorgeschichte aktiver Tuberkulose.
13. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
14. Überempfindlichkeit gegen eines der Studienmedikamente oder deren Hilfsstoffe.
15. Kontraindikationen für die MRT-Bildgebung (z.B. bestimmte Herzschrittmacher oder schwere Klaustrophobie). Kontraindikationen für gadoliniumbasierte Kontrastmittel stellen kein Ausschlusskriterium dar, da eine andere Gadoliniummarke verwendet werden kann oder bei Bedarf die MRT ohne Kontrastmittel durchgeführt werden kann.
16. Schwangerschaft oder Stillzeit.
17. Jeder andere medizinische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Hauptforschers das Risiko einer Schädigung des Probanden während der Studie mit sich bringen oder die Interpretation der Studiendaten negativ beeinflussen könnte.