Tratamento do câncer com terapia de inibição de pontos de controle imunológico impulsionada por histotripsia por ultrassom focalizado de alta intensidade (iFOCUS)

Critério de inclusão:

1. Câncer metastático ou irressecável confirmado histologicamente que progrediu sob opções de tratamento padrão.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Assinou e datou o consentimento informado por escrito antes de realizar qualquer procedimento do estudo, incluindo triagem.
4. Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas pelo julgamento do investigador.

5. Pelo menos uma lesão tumoral (tumor primário ou metástase) que seja passível de aplicação de histotripsia ultrassonográfica focalizada de alta intensidade (determinada por um radiologista com experiência em HIFU).

   • A lesão deve ter uma distância ≤30 mm da pele.
   • Pelo menos parte da lesão deve estar a uma distância ≥10 mm da pele e de outras estruturas vulneráveis ​​(por exemplo, grandes vasos sanguíneos). Esta parte deve ser suficiente para selecionar pelo menos um foco de HT em uma área de tumor sólido.
   • Se a lesão alvo contiver regiões císticas ou necróticas: o componente sólido deverá ter diâmetro ≥10 mm, suficiente para poder selecionar pelo menos um foco de HIFU-HT em área de tumor sólido com distância ≥10 mm da pele.
6. A sonicação será realizada em tumores que não foram previamente tratados diretamente com radioterapia ou cirurgia, a menos que apresentem novo crescimento em massa significativo.
7. Doença mensurável (pelo menos uma lesão além da lesão tratada com HIFU-HT) na TC de acordo com os critérios RECIST V 1.1 (ou no PET-CT de acordo com os critérios PERCIST) conforme avaliado pelo investigador e pela revisão radiológica local.
8. Status de desempenho de 0 ou 1 na Escala de Desempenho da OMS.

9. Os valores laboratoriais de triagem devem atender aos seguintes critérios:

   • leucócitos ≥ 2,0x109/L,
   • Neutrófilos ≥1,5x109/L
   • Plaquetas ≥100 x109/L
   • Hemoglobina ≥5,5 mmol/L
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (ULN) ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/minuto (≤Grau 1)
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN; alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 x LSN; AST/ALT <5 x LSN se houver envolvimento hepático
   • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou bilirrubina direta ≤ULN para indivíduos com níveis de bilirrubina total >1,5xULN, exceto em indivíduos com Síndrome de Gilbert
10. Os pacientes devem concordar em usar um método contraceptivo adequado durante o estudo até 180 dias após a última dose da medicação do estudo.
11. Os pacientes devem estar dispostos a se submeter à biópsia do tumor.

Critério de exclusão:

1. Presença de doença metastática conhecida do sistema nervoso central, meníngea ou epidural. No entanto, indivíduos com metástases cerebrais conhecidas são permitidos se as metástases cerebrais permanecerem estáveis ​​por ≥4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo. Estável é definido como sintomas neurológicos não presentes ou resolvidos até o início do estudo, sem evidência radiológica de progressão e necessidade de esteróides de prednisona ≤10 mg/dia ou equivalente.
2. Pacientes atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou pacientes que participaram de um estudo de um agente experimental e receberam a terapia do estudo ou usaram um dispositivo experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
3. Quimioterapia anterior, terapia direcionada de pequenas moléculas ou anticorpos monoclonais nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
4. Radioterapia prévia nas 8 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. O paciente será excluído do estudo se a única lesão alvo tiver sido tratada diretamente com radioterapia no passado, com exceção de lesões que apresentaram recrescimento maciço.
5. Cirurgia prévia ou terapia ablativa nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo. O paciente será excluído do estudo se a única lesão alvo tiver sido tratada diretamente com terapia ablativa no passado.
6. Eventos adversos em curso > Grau 1 devido a uma terapia administrada anteriormente. Indivíduos com neuropatia ≤ Grau 2, vitiligo, distúrbios da tireoide, hipocortisolismo ou alopecia de qualquer grau são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.
7. História de outras doenças malignas, exceto tratadas adequadamente e expectativa de vida relacionada ao câncer de mais de 5 anos.
8. Condição médica concomitante que requer o uso de medicamentos imunossupressores ou doses imunossupressoras de corticosteróides tópicos sistêmicos ou absorvíveis; excedendo prednisolona 10 mg ou equivalente.
9. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides em altas doses ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
10. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
11. História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteróides ou pneumonite atual.
12. História conhecida de tuberculose ativa.
13. Recebimento de uma vacina viva nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
14. Hipersensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo ou seus excipientes.
15. Contra-indicações para imagens de RM (por ex. certos marca-passos ou claustrofobia grave). As contra-indicações aos agentes de contraste à base de gadolínio não são critério de exclusão, pois pode ser utilizada uma marca diferente de gadolínio ou, se necessário, a ressonância magnética pode ser realizada sem contraste.
16. Gravidez ou lactação.
17. Qualquer outra condição médica ou social que, na opinião do Investigador Principal, possa colocar o sujeito em risco de danos durante o estudo ou possa afetar adversamente a interpretação dos dados do estudo.