Stratégie de vaccin personnalisé contre le cancer (PCV) chez les patients atteints de tumeurs solides et de maladies résiduelles moléculaires

Critères d'inclusion de l'étape 0 :

• Âge ≥ 18 ans.
• Cancer de la vessie invasif musculaire (MIBC) confirmé histologiquement.
• Les patients atteints de carcinomes présentant des histologies mixtes doivent présenter un modèle cellulaire translationnel dominant.
• Classification des tumeurs, ganglions et métastases (TNM) (basée sur la 8e édition du Manuel de classification du cancer de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC)) lors de l'examen pathologique d'un échantillon de résection chirurgicale comme suit : pT2-4aN0M0 ou pT0-4aN+M0
• Disponibilité d'un rapport d'ADNct basé sur un échantillon de tissu tumoral et du sang correspondant.
• Confirmation radiologique (par imagerie conventionnelle) de l'absence de maladie résiduelle et de l'absence de métastases au plus 28 jours avant l'inscription.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR. Les représentants légalement autorisés peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion de l'étape 0 :

• Recevoir tout autre agent expérimental ou prévoir de recevoir d'autres agents expérimentaux dans le cadre d'un traitement néoadjuvant.
• Allergie connue ou antécédents de réactions indésirables graves aux vaccins telles que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.
• Anomalie hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique, rénale et/ou autre anomalie fonctionnelle aiguë ou chronique, cliniquement significative, susceptible de compromettre la santé et la sécurité du participant, comme déterminé par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des valeurs de laboratoire et/ou études diagnostiques. Si nécessaire et approprié. la décision finale liée à l'éligibilité à l'étude avant l'administration du premier vaccin sera documentée par le chercheur principal et les sous-investigateurs en consultation avec un spécialiste.
• Une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude telles que déterminées par l'investigateur à partir des antécédents médicaux, de l'examen physique et/ou du dossier médical.
• Maladie auto-immune antérieure ou actuellement active nécessitant une prise en charge par immunosuppression. Cela comprend les maladies inflammatoires de l'intestin, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, la vascularite systémique, la sclérodermie, le psoriasis, la sclérose en plaques, l'anémie hémolytique, la thrombocytopénie à médiation immunitaire, la polyarthrite rhumatoïde, le lupus érythémateux systémique, le syndrome de Sjögren, la sarcoïdose ou toute autre maladie rhumatologique ou tout autre problème médical. état ou utilisation de médicaments (par exemple, corticostéroïdes) qui pourraient rendre difficile pour le patient de terminer le traitement complet ou de générer une réponse immunitaire aux vaccins. En cas d'asthme ou de maladie pulmonaire obstructive chronique, la prise de corticostéroïdes inhalés ne nécessitant pas de corticostéroïdes systémiques quotidiens est acceptable. De plus, les stéroïdes à action locale (topiques, inhalés ou intra-articulaires) seront autorisés. Les patients sous stéroïdes intermittents ou de courte durée seront autorisés si la dose ne dépasse pas 4 mg de dexaméthasone (ou équivalent) par jour pendant > 7 jours consécutifs. La prémédication pour la chimiothérapie ne s'applique pas à ce critère et peut être administrée conformément aux pratiques du SOC. Tout patient recevant des stéroïdes doit être discuté avec le chercheur principal pour déterminer s'il est éligible.
• Enceinte et/ou allaitante.
• Statut séropositif connu.
• Antécédents de test positif pour l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (AgHBs) et/ou résultat positif pour les anticorps de l'hépatite C avec de l'acide ribonucléique (ARN) détectable du virus de l'hépatite C (VHC) indiquant une infection aiguë ou chronique.

Critères d'inclusion de l'étape 1 :

• Résultat positif pour l’ADNc tel qu’identifié par Signatera.
• Statut de performance ECOG ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Résection chirurgicale complète du MIBC (R0).
• Récupération complète de la cystectomie et inscription dans les 52 semaines suivant la cystectomie.

• Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie ci-dessous :

  • WBC ≥ 1,5 K/cumm
  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 K/cumm
  • Plaquettes ≥ 50 K/cumm
  • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL
  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Clairance de la créatinine > 30 ml/min par Cockcroft-Gault
• Les effets des vaccins anticancéreux personnalisés à peptides longs synthétiques, du Hiltonol et du nivolumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 5 mois après la fin des interventions de l'étude et/ou du traitement par SOC nivolumab. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude ou si un homme soupçonne qu'il a engendré un enfant, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser deux formes de contraception adéquate avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 3 mois après la fin de l'étude. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Il est prévu que les patients soient traités par un traitement adjuvant par nivolumab au cours d'un traitement vaccinal personnalisé. Il convient de noter que le traitement adjuvant par nivolumab est considéré comme la norme de soins dans cette population de patients. Aucune thérapie expérimentale concomitante en dehors de ce protocole n'est autorisée.

Critères d'exclusion de l'étape 1 :

• Patients qui ne se sont pas remis des événements indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > Grade 1), à l'exception de l'alopécie. Pour l'inscription à l'étape 1, le patient doit avoir terminé tous les traitements anticancéreux antérieurs > 28 jours avant l'administration du vaccin, à l'exception de l'adjuvant nivolumab. Aucune thérapie expérimentale concomitante n'est autorisée.
• Antécédents de traitement immuno-oncologique du MIBC en milieu néoadjuvant. (Il est prévu que les patients soient traités avec l'adjuvant nivolumab selon le SOC actuel et cela est autorisé).
• Tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle est susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental. Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante qui ne répondent PAS à cette définition sont éligibles pour cet essai après discussion avec le chercheur principal.
• Reçoit actuellement d'autres agents d'enquête.
• Vaccin vivant administré dans les 30 jours précédant l'inscription.
• Allergie connue ou antécédents de réactions indésirables graves aux vaccins telles que l'anaphylaxie, l'urticaire ou des difficultés respiratoires.
• Immunodéficience, corticothérapie systémique ou tout autre traitement immunosuppresseur dans les 30 jours suivant l'inscription.
• Maladie auto-immune active (à l'exclusion du diabète sucré et/ou du vitiligo), greffe d'organe solide ou allogénique de moelle osseuse, ou autres contre-indications connues à l'immunothérapie.
• Hypersensibilité sévère (grade ≳ 3) aux inhibiteurs de points de contrôle et/ou à l'un de ses excipients.
• Anomalie hématologique, pulmonaire, cardiovasculaire, hépatique, rénale et/ou autre anomalie fonctionnelle aiguë ou chronique, cliniquement significative, susceptible de compromettre la santé et la sécurité du participant, comme déterminé par l'investigateur sur la base des antécédents médicaux, de l'examen physique, des valeurs de laboratoire et/ou études diagnostiques. Si nécessaire et approprié. la décision finale liée à l'éligibilité à l'étude avant l'administration du premier vaccin sera documentée par le chercheur principal et les sous-investigateurs en consultation avec un spécialiste.
• Une maladie psychiatrique ou des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude, telles que déterminées par l'investigateur à partir des antécédents médicaux, de l'examen physique et/ou du dossier médical.
• Pneumopathie actuelle, antécédents de pneumopathie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement significative.
• Test de tuberculose active dans les 3 mois précédant le début du traitement.
• Enceinte et/ou allaitante. Les femmes en âge de procréer doivent subir un test de grossesse sérum/urine négatif dans les 14 jours suivant l'entrée à l'étude.